Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Ферментатнвное окснгеннрованне по Стт может пронсходнть одновременно с расщеплением связн между углеродами 17 н 20. Ферменты, участвующие в последующчх превращениях прегненолона, находится в эндоплазматнческом ветнкулуме клеток, Образующнх стеронды. Однако имеются два исключения — это 11р-гндрокснлаза н 18-гндрокснлаза митохондрий надпочечников (гл. 45). Главные пути бносннтеза андрогенов приведены на рнс. 44.2. Скоростьлнмнтнрующнмн стадеямн в процессе синтеза тестостерона нвляются, по-внднмому, гндрокснлпрованне холестернна (рнс. 44.1) и расщепление боковой цепи; этн стадии стнмулнруются гппофнзарнымн гонадотропннамн (равд.
48.3). Андрогены могут образовываться также в периферических тканях в результате отщспления 2-углеродной боковой цепи от циркулирующих кортнкостерондов (гл. 45). Для бносннтетнческнх путей, начинавшихся от холестернна (прнведенных на рнс. 42.2), исходным субстратом может быть также 3-окснсульфзтный эфир холестерннз; прн этом сульфатная группа сохраняется на всех стадиях. Известно, например, что семенники н надпочечннкн секретнруют в ненозную кровь дегндронзовндростеронсульфат; однако функция этого метаболнта еще пспзвестна.
Тканц плода человека имеют высокую сульфурилазнуго Ж БИОХИМИЯ ВНДОКРИНИЫХ ЖЕЛЕЗ г-- НО золеавернн С~ ~з С=О РН СН, 1 С=О ! ! ! ! ! ! ! ! НО П И.рнсипрегненслан 1 О ! ! НО ЙргиЗроизсанВраопе- !' Н ЗДП~Ъ-Безо!си-4-ендрссп!ен неопсспнсзи И~5-люси.4-ннйроопен- зей.Знои ! ! ! \ ! ! ! ! ! ,'ОБ ! Ф СНз СН ! / НС вЂ” СН,— СН,— СН,-СН СН НР Зф-окан-З-перегное-ЕО-он Гпрегненсзсн! 4-анбрасп!ен-2,:1Ч.Бион 1Зи-ансипрагеотаран ~э К 44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ 1був и очень низкую срлогратазную активности; микросомальная фер- ментная система печени плода человека каталнзирует гидрокси- лнрованне сульфатных производных стероидов.
44,1.3. Метаболическая судьба андрогенов Двуми главными метаболнтами тестостерона, которые обнаружнваготся в моче, являются Ьа- и 5))-андростерон. О О НО НО' 5ц-внбростерон 512-андрасмерон 1згпиохопвнопон1 Рис. 442. Путь бносинтеза андрогенов. А — в семенниках, иичниках, надпочечниках и плаценте; Б — в надпочечниках; о — в семенниках и 1при патологии) в аичниках и в надпочечннках; в ходе процесса не происходит образовании 4-андростен-адт-диона, китермедиатом является тестосгероиацетат. При метаболнзме андрогенов происходит также гндроксилирование стероидного ядра в положениях 11 и 18.
Соответствующие оксипроизводные приведенных выше андростеронов были выделены из мочи человека. Печень — главное место метаболической трансформации андрогенов. У некоторых видов животных, например крыс, важным путем экскрецни метаболитов андрогенов (наряду с мочой) является желчь; этот путь имеет несколько меньшее значение у человека. В печени осуществляются четыре основных типа реакций метаболизма андрогенов; реакции трех типов катализируются ИАВ- и МАРР-зависимыми ферментными системами: 1) обратимое преврагцение тестостерона в 4-андростеа-3,17-дион; 2) восстановление двойной связи 4,8 кольца А группой ферментов, называемых А4-редуктазамн; 3) обратимое взаимопревращение 3-оксин З-кетопроизводных, катализнруемое Зп- и Зр-оксистероид-дегидрогеназами; наконец, это образование -люкозидуронидных и и сульфатных конъюгатов метаболитов андрогенов. Эти конъюгаты, экскретируемые с желчью и мочой, являкпся водорастворимыми, однако большинство нз них не обладает биологической я.
яиоянмия андокяннных жяляз о х 3 б х о о о СС $ о о о о о и х х $ х Ю 3 х о и И о $ Ю 333 "Ф о Ф о й' х Ф З х о Сй »х о х Ю х Ю О йй Л Ф О О. х З йй О а, а 2 о Ю. О 2 йа о х Ф .й а ж о Р3 Р. йй о х х Р й' о 3 х Ф а ЭС х С3 й' О Сб о х х Ю о м и х О. С3 Ю Ф о й' 3 х б С3 Ю й б о йн ох ,С Ю. О м йй о ы х о Ю С3, 3 СЭ и й о О О х Ю Ф М $" О о \й х $ х Ф х о 3 3 ЭС о СЭ б 3 х о хо о О. ХЭ 3 О. ы сэ С'3 СЭ" О Ю. О о о 3 й 3 х о 3 О х С о у о Ю Ф х х о С3, ы Ф бй о Сб хФ Ф О о о о СЭ О О 3" о СЭ х Ф а о й й~ х о х о О. 3 й СЭ йй $ о ы О Ф~ х О $ С О о О, 3 О, о о х х а СЯ х О О, Ю О 3" Ю Ю О.
о СЭ о $3 й х а Ю 3 О. х о Р С3 О $ СЭ 3 юх РМ Фк юо ояю х х $ й х с.С оо х х О О, Ю ж х Ф и СЭ х х Ю Ф хо ЭР х х Р Ю Ю \ х СС" б х о Ф $С Ф р 3 о с я х Ф О а Б Ю и о т и $ о х й Р 3 3 я х х Ю Ф Ф й. о 'Ю й о ф х о о .„е Ф х -Х Е- о х .Ю,х хх Ф Ф Ф 33 Я Я Ях Ьо о Ф айй 3.Я Я Ф'и СЮ 3.$ О оы б ИМ сй . й С' Ф о х ю о с х б Я Яй 3 О х Я ЯХ о х х ох к. Ф Фх ою Ф о х Ф хю Р О ФФ о ос о Ф Ф х Ой хо Ях Я Ф х х йо 3 х х л ой Ф Э Ро Ях хо Х 3 Ф Ф 3 сх ло 'о о й 3 й о Ю йй Б Ф о Ф 3 о й х б о х 3 о "Э Ю о Р О х Ф Ф Ф 3 Ф Ю х щй ф ож ак пОЛОВые жеЛеЗы 1581 активностью.
При обработке мочи кислотой (при нагревании) или же (1-глюкуронидазой и сульфатазой освобождаются биологически активные андрогены, которые могут быть затем экстрагированы неполярными растворителями. Сульфатные конъюгаты могут служить также запасной формой стероидов; например, в семенниках и надпочечниках находится дегидроизоандростеронсульфат. В печени, а также других органах, в первую очередь в надпочечниках, семенниках и предстательной железе, происходят и другие метаболические трансформации андрогенов.
Особенно важной является реакция гидроксилирования, приводящая к образованию 2(1-, 6р-, 11р- н 1ба-окснпроизводных. Кроме того, в печени и ткани семенников происходит дегидратация кольца О, приводящая к образованию Ьм-производных. При приеме некоторых лекарственных препаратов, например барбнтала, может резко снизиться образование обоих главных метаболитов тестостерона, а именно андростерона н этнохолаиона; это обусловлено стимулированием гидроксилирующих процессов в печени (равд.
13.6) и увеличением образования гидроксилированных метаболнтов тестостерона. Еше несколько См-стероидов, помимо рассмотренных выше, было выделено из мочи пациентов с различными заболеваниями. Относительная андрогенная активность ряда соединений приведена в табл. 44.1; тестостерон и дигидротестостерон являются наиболее мощными среди природных андрогенов. Поскольку ряд метаболитов тестостерона, находящихся в моче, имеет кетонную группу у С-17, эти соединения называют 17-кетостероидами; их концентрация в моче служит важным показателем эндогениого образования андрогенных гормонов. Необходимо, однако, отметить, что ряд метаболитов тестостерона, на долю которых приходится значительная часть суммарного количества метаболитов, находящихся в плазме и моче, не имеют кето- группы в положении 17 (например, дигидротестостерон и эпитестостерон (17и)). Общий метод определения 17-кетостерондов основан на реакции с м-диннтробензолом в щелочном растворе, в результате которой образуется характерное пурпурное окрашнванне.
Постоянно экскретируемые 17-кетостероиды образуются при метаболнзме стероидов, секретируемых половыми железами и надпочечниками; у здоровой взрослой женшины ежедневная экскрецня (4 — 17 мг) составляет примерно е/, зк крецни у мужчин (6— 28 мг) . Перед половой зрелостью количество экскретируемых 17-кетостероидов составляет примерно '7з от количества, экскретируемого взрослым человеком.
17-Кетостероиды, образующиеся из гормонов коры надпочечников, обычно имеют также кислородную функцию (гидроксильную или кетопиую группу) у Сп н называтся 11-окси-17-кетостероидамн. Концентрация П-дезокси- и 1э ьз У. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ 11-окси-17-кетостероидов в моче характеризуют относительные секреторные активности семенников и коры надпочечнпков соответственно. 44.1.4. Секреция, действие и функции андрогеиов Секреция тестостерона клетками Лейдига в семенниках контролируется аденогипофизарным лютениизирующнм гормонам (1Н, гл. 48), секреция которого в свою очередь регулируется гипоталамнческим фактором 1Н-КН (гл.
41). Андрогены транспортируются в крови гликопротеидом плазмы (М 94000), называемым тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином. Этот белок был получен в высокоочищенном состоянии; он находится в следовых количествах в глобулиновой фракции белков плазмы и характеризуется высокой константой ассоциации для тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола. Общие представления о механизме действия стероидных гормонов на клеточную активность были рассмотрены выше. Рецепторные белки, специфически связывающие оба активных андрогена, тестостерон и дигидротестостерон, находятся в цитозольной н ядерной фракциях клеток только тканей-мишеней этих гормонов. Следует отметить локализацию днгидротестостерона н превращение тестостерона в его дигидроформу в ядрах клеток предстательной железы.
Последние содержат связанную с хроматином стероид-ба-редуктазу, которая катализирует )Х(АРРН- зависимое восстановление тестостерона в 5а-дигидротестостерон. Хромосомальные негистоновые белки из хроматина ядер семенников и предстательной железы содержат органоспецифические акцепторы для комплексов дигндротестостерона с его цитоплазматнческим рецептором. На связывание акцептора с комплексом, образованным цитоплазматнческим рецепгором и гормонам, окагормонов может быть перенесена с фракцией негистоновых белков, Акцепторная способность хроматина ткани-мишени андрогенных гормонов может быть перенесена с фракцией иегистоновых белков, ассоциированных с ДНК, на хроматин тканей, не являющихся мишенями; при этом стимулируется синтез новой мРНК.
Этот механизм согласуется с общей концепцией действия стероидных гормонов (разд. 41.1.3). Андрогены оказывают выраженное анаболическое действие на обмен азота и кальция, ускоряя рост тканей у молодых животных. Это проявляется в значительном повышении синтеза ядерных ДНК и РНК в тканях-мишенях, ускорении транспокации ядерной РНК в цитоплазму и стимулировании синтеза специфических цнтоплазматическнх рибосомальных белков (гл. 26). Далее, стимулирующие рост гормоны, в том числе андрогены, 1скоряют синтез фосфоглицеридов в различных мембранах, в частности в плазмати- аь ПОлОвые железы ческих мембранах и эндоплазматическом ретикулуме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
