Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 97
Текст из файла (страница 97)
Фермент (ЛМ 30 000) катализирует метилирование ряда катехоламинов (рис. 45.1); он ингибируется продуктом реакции — адреналнном. Ингибирование наблюдается при концентрациях гормона, обычных для мозгового вещества надпочечников. У млекопитающих в период раннего эмбрионального развития трансфераза отсутствует. Концентрация ее увеличивается при введении одного из стероидных гормонов коркового слоя надпочечников (см. ниже); следовательно, система гипоталамус— гипофнз — корковый слой надпочечников (гл. 48) участвует в физиологической регуляции синтеза гормонов мозгового вещества надпочечников. В мозговом веществе надпочечников адреналин находится в гранулах диаметром 0,05 — 0,2 мкм.
Концентрация катехоламинов (21Ъ сухой массы) и АТР в гранулах очень высока; отношение концентраций катехоламинов и АТР составляет 4:1. В гранулах находятся также специфический белок яро.иогранин и дофамин+ гидроксилаза. При синтезе адреналнна (рнс. 45.1) гидроксилирование тирозина и декарбоксилирование ДОФА в дофамин происходят в цитоплазме клеток мозгового вещества. Затем дофамин поступает в гранулы, где он превращается в норадреналии. Большая часть норадреналина покидает гранулы и метилируегся в цитоплазме в адреналин; последний поступает аатем в другую группу гранул, где сохраняется до освобождения.
Сигналом к освобождению содержимого гранул является поступление нз преганглионарных волокон ацетилхолина и взаимодействие последнего с рецепторами хромаффинных клеток, приводящее к локальной деполяризации. Последутощее вхождение Сад+ в эти клетки промотирует выталкивание (путем экзоцитоза) содержимого гранул, а именно адреналина, АТР, хромогранина и дофамин-6-гидроксилазы во внеклеточную жидкость и далее в систему циркуляции. Мозговое вещество надпочечников содержит актин, миозии и тропонин С (их роль в сократительных процессах была описана в гл. 36); вместе с микротрубочками они функционируют в выталкивании содержимого везикул. 46.1.1.2.Метаболизм лдренллине н норлдреналинл У человека мозговое вещество надпочечников содержит в норме примерно в 3 — 10 раз больше адреналина, чем норадреналина, однако в плазме крови содержание адреналина примерно 0,06 мкг(л, в то время как норадреналина в среднем 0,3 мкг/л.
С мочой за 24 ч выделяется 10 — 15 мкг адреналина н 30 — 50 мкг норадреналнна. )г. гиохимия зндокринных жнлнз )бв4 , ~нн-с=о 4-оипимипбээь- иппоиа н,со н сн — сн,он — ) о ин а гУ н нна мипабопнэб 3-ьммоми-4-онеиепнипгипопь несо .' г - — но соон ииа миппбопим) панилимпия ииппппа Рис.
452. Главные пути метаболизма норадреиалнна н адреналина. Ферменты, катапизируюпгне определенные стадии, обозначены номерамн над стрелками: !в феинлзганоламин-)ь)-метилтрвнсфераза) 2 — катехин-О-метилтрансфераза) 3 — моноаминоксидаза; 4 — альдегидредуктаза) Ю вЂ” альдегнддегидрсгеназа. Как указано в тексте коиьюгаты зкскретируютси также с желчью.
Оба гормона быстро претерпевают метаболические превращения по трем путям: 1) О-метилирование за счет Ь-аденознлметионина, катализируемое катехин-О-жегилт))анс4еразой, 2) окнслительное дезаминирование, катализируемое моиоомииоксидозой, и мюпа йнеиэменниа и Ноньмгиооеэнмй пюпабепим) но но , но — сн,— нн, / ) и и сн — соон но ° н — сн,— )чн / ) э 4' ) он он он сн, 3-ьммопоинорэпииэфрин 3.4-диоппиииндээьнан 3-мепонпиэпиниррин 4нормеюанефрин) нио попа )меманефрин) |е !вой «в.нлдпочечники 3) конъюгация. Главным местом этих превращений является печень; О-метилированне является основным метаболическим путем для адреналина. Главными метаболитами адреналина, экскретируемыми с мочой, являются 3-метокси-4-окспминдальная кислота, 3-метоксиэпинефрин (метанефрин) и 3-мегокси-4-оксифенилгликоль. 3,4-Диоксиминдальная кислота, норадреналпн и адреналии являются минорными экскретируемыми продуктами.
Некоторые из этих метаболитов экскретируются с мочой и желчью не только в виде свободных соединений, но и в форме сульфатов нли глюкозидуронидов; конъюгация происходит по 4-оксигруппе катехинов. В необльшой мере может происходить также )ч-ацетилирование. Главные метаболические пути приведены на рис. 45.2.
Моноаминоксидаза (М 290000), Си-содержащий флавопротеид, катализирует дезаминирование соединений, имеющих аминогруппу у концевого атома углерода, например норадреналина, адреналина и дофамина. Фермент широко распространен в тканях позвоночных и находится преимущественно в наружной мембране митохондрий в виде смеси изоферментов. Ингибиторы моноаминоксидазы опосредованно вызывают замедление последующих стадий метаболических трансформаций биогенных аминов и находят практическое применение (см.
ниже). Образующийся в результате реакции альдегид в зависимости от природы субстрата далее либо окисляется, либо восстанавливается (рис. 45.2). Катехин-О-метилтрансфераза (М 24 000) также, вероятно, представлена смесью изоферментов; наиболее высокая активность была обнаружена в печени и почках. Фермент катализирует метилирование катехинов (но не монооксипроизводных феиилэтиламина). Метилтрансферазы нуждаются в Мпт+ и поэтому ннгибируются хелатообразующими агентами. Пиридоксаль-5'-фосфат является конкурентным ингибитором фермента.
О важности О-метилирования в метаболизме адреналина свидетельствуют результаты эксперимента, в котором человеку внутривенно был введен вН-адреналин. В первые 48 ч после введении более 80Ъ радиоактивности, обнаруженной в моче, принадлежало О-метилированным продуктам. Радиоактивность распределялась следующим образом (приближенные величины, в 7в): адреналнн— 6; метокснэпинефрин (свободный и коцъюгироваиный) - — 40; 3-метокси-4-оксиминдальная кислота — 41; 3-метокси-4-оксифенилглнколилсульфат — 7 и 3,4-дноксиминдальная кислота — 2.
45.1.1.3. Действие адрсивлииа и иорлдрсиллиив Гормоны мозгового вещества надпочечников вызывают различные эффекты, многие из которых обусловлены стимуляцией аденилатциклазы в органах-мишенях (табл. 45.1). «Аденилатциклаз ю виохимия эндокрннных жнлпз ! Наиболее выраженное оероонаеальнее действие т Печень Скелетнаа мышцы Сердце Слюнные железы Матка Таблица бб.у Сравнение аффектов адреиалина и иорадреналина при внутривеином введемии человеку Поноситель (иффеит) а + таеавееиие; Π— беа наменеавй: — твевыиенве. Па денным! бомаиватя М., Ам.
й. Мой., (З. бтт ()ЗЗ!) ные» эффекты связаны с другими эффектами, суммированными в табл. 45.2. Увеличение внутриклеточной [сАМФ1), образующейся в клетках;мишенях при участии адреналина, приводит к описанной ранее (равд. 41.1.3) активации протеинкнназ, которые катализируют Фосфорилирование специфических белков в цитоплазме, эндоплаз- Уаблица бб.! Некоторые виды действия катпхоламннов, опосредованные изменением концентрации сАМР Увеличение гликогенолиза; уве- личение глюкояеогенеза Увеличеюее гликогенолиза Инотропное действие (увеличи. ние силы сокращений) Увеличение секреции амнлазы Релаксация Частота сокращений сердца Минутный объем сердца Снстолическое кровяное давление Диастолическое кровяное давление Сопротивление периферических сосудов Потребление кислорода Содержание глюкозы в крови Содержание лактата в крови Содержание незтерифащированных жнрнык кис- лот в крови Действие на центральную нервную систему Зозкнопеник О,— +++ ++ ++ О, + О, + О,+ +++ ет нхдпочечники матическом ретикулуме и плазматической мембране.
Транслокация активированной протеинкиназы в ядра клеток-мишеней н последующее фосфорилирование хромосомальных белков повышают, как было показано„матричную активность в отношении траскрнпции, осуществляемой РНК-полимеразой 11. Значение регулируемой адреналипом активации киназного механизма рассматривалось ранее (гл. 14).
Возможное значение этой регуляции для ряда клеточных процессов, приведеннмх в табл. 45.1, еще предстоит выяснить. Влияние на углееодный обмен. Влияние адреналина на угле- водный и лнпидный обмен было рассмотрено выше (гл. 14 и 1У соответственно).
Адреналин усиливает гликогенолиз в мышцах н печени (разд. 15.3), что приводит к повышению уровня глюкозы в крови н увеличению образования молочной кислоты в мышцах. У человека эти эффекты сопровождаются увеличением потребления кислорода примерно на 20 — 40Ъ и еще большим увеличением образования СОз„это приводит к повышению Щ (дыхательного коэффициента). Норадреналнн в отличие от адреналнна оказывает относительно небольшое влияние на углечодный обмен н потребление Ог (табл. 45.2).
Влияние на липидный обмен. Катехоламины обладают выраженной липидмобилизующей активностью; увеличивая в результате стимуляции липолиза освобождение яз жировой ткани свободных жирных кислот, они повышают в крови уровень неэтерифицированных жирных кислот. Одновременно наблюдается увеличение потребления Оь При феохромоцитоме (см. ниже), сопровождающейся гиперфункцней мозгового вещества надпочечников, уровень неэтерифнцированных жирных кислот в крови может в несколько сот раз превышать нормальный. Введение адреналина нормальным животным повышает также уровень холестерина и фосфоглнцеридов в сыворотке крови и стимулирует обновление фосфоглицеридов в ткани сердца.
Влияние на сердечно-сосудистую систему и мыии(ы. Внутривенное введение адреиалнна вызывает значительное повышение кровяного давления, обусловленное сужением артериол, увеличение частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. В умеренных дозах адреналин вызывает не сужение, а расширение сосудов скелетных мышц, коронарных сосудов н сосудов внутренних органов, увеличивая, следовательно, ток крови в этих областях. На гладкую мускулатуру действие адреналина неоднозначно. Он расслабляет мышцы желудочно-кишечного тракта и матки н вызывает сокращение пилорического и илеоцекального сфинктеров. Наблюдается выраженное расслабляющее действие на мышпы бронхов.
Ч. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ Норадреналин значительно в меньшей степени, чем адреналин, расслабляет гладкую мускулатуру; так, он не расслабляет мышцы бронхов„.он повышает как систолическое, так и диастолическое давление вследствие увеличения общего сопротивления периферических сосудов, оказывая при этом лишь небольшое влияние на минутный объем сердца (табл. 45.2). Значительное прессорное действие адрапалина и норадреналнна, а также промежуточных продуктов их биосинтеза, например дофамина (равд. 22.5.3.3), послужило основанием для использования в клинике а-метнлдиоксифенилаланнна, ингибнтора декарбоксилазы ароматических (.-аминокислот (разд. 22.5.3.2), с целью ограничения образования прессорных аминов.
4ЗЛЛ.4. Гннерфтнкннн мовгового вещества надночечнвков Экспериментальных или клинических состояний, связанных с гипофункцией мозгового вещества надпочечников, не описано. Гиперфункция же этой структуры возникает у человека при опухолях хромаффинной ткани, называемых феохроиоцитомаии; при этом (наряду с другими признаками) неоедко наблюдаются ги.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
