Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 101
Текст из файла (страница 101)
Механизм действия кортикостероидов Поскольку при инъекции кортикостероидов наблюдаются весьма различные эффекты, возникает вопрос, какие ответные реакции являются первичными и какие вторичными (непрямыми). Первичные эффекты, под которыми понимают первоначальные биохимические изменения, наступающие при введении гормона, должны являться следствием взаимодействия стероида со специфическими рецепторами в тканях-мишенях (равд. 4(ЛЗ) .
Кортикостерояды быстро проникают в клетки и связываются со специфическими рецепторами, находящимися в цитозоле клеток различных тканей, в том числе печени, почки, мышцы, кости, ьожв, жировой и лимфондной тканей. 1624 У. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ В печени имеются по крайней мере три растворимых белка, которые связывают кортикостероиды. Один из этих цитозольных белков идентичен сывороточному транскортину, называемому также кортикостероидсвязываюшим глобуличом (равд. 45.2.4).
Этот белок синтезируется в печени и секретируется в плазму. Другой цитозольный белок, связываюший природные кортикостероиды, называют А-белком; он дает перекрестную иммунологическу1а реакцию с сывороточным транскортином. Неясно, однако, является ли А-белок промежуточным продуктом биосинтеза или деградации транскортнна или же он имеет другое происхождение. Оба рассмотренных белка — транскортин и А-белок — связывают только природные кортикостероиды, такие, например, как кортикостерон и гидрокортизон, но не биологически активные синтетические аналоги гормонов. Третий же белок цитозоля печени связывает не только секретируемые кортикостероиды; он обладает также очень высоким сродством к активным синтетическим аналогам. Этот третий белок был назван рецептором кортикостерондных гормонов или О-белком (Π†д обозначения глюкокортикоидов, см.
ниже); он является медиатором действия кортикостероидов. О-белок лабилен, Однако стабилизируется прн связывании кортикостероидов; комплекс белок †стеро способен связываться с ДНК. Этот рецепторный белок проявляет, следовательно, свойства, подобные тем, которые характерны для рецепторов других стероидных гормонов (разд. 44.!.4). Связывание комплекса стероид †рецепт с ядерной ДНК приводит к увеличению скорости синтеза мРНК; действие стероида направлено на ускорение транскрипции специфических генов. Эти гены кодируют специфические ферменты, например триптофан-2,3-диоксигеназу (разд.
23.2.15) и тирозинаминотрансферазу (разд. 23.2.11) „известно, что скорость синтеза этих ферментов в печени увеличивается после введения активных кортикостероидов. Рецепторы, специфичные для альдостероиа, были обнаружены в почках крысы и мочевом пузыре жабы. Альдостерои, подобно другим стероидным гормонам, локализуется после связывания с рецептором в ядре клетки; затем происходит ускорение синтеза нуклеиновых кислот и белков. В почке крысы альдостерон увеличивает синтез рибосомальной РНК за счет чавышения активности РНК-полимеразы 1 (гл. 26); при этом возрастает относительная активность РНК-полимеразы 1 (по сравнению с РНК-полимеразой Н).
Гормон стимулирует синтез рибосомальной РНК на уровне транскрипции; в результате увеличивается число активных рибосом и мРНК. Рассмотренные эффекты, вызываемые альдостероном, сопровождаются увеличением активного транспорта 14а+. Эти данные по механизму действия альдостерона сходны с теми, которые характерны для других стероидных гормонов, а именно начальной стадией в экспрессии гормональной функции 45.НАдпочечники 1625 является накопление специфических мРНК. В мочевом пузыре жабы среди сннтезируемых белков появляется белок, специфически индуцируемый альдостероиом; этот белок, вероятно, участвует в транспорте Ма+ через эпителиальную мембрану; весьма возможно, что в почках млекопитающих альдостерон индуцирует синтез подобного белка, что приводит к увеличению канальцевой реабсорбции На+ (равд.
35.2). В опытах, в которых крысам вводили кортикостерон — главный кортикостероид животных данного вида, было обнаружено пять печеночных глюкокортикоидсвязывающих белков. Одним из этих белков является лигандин (разд. 22.1.4); он находится в высокой концентрации в цитозоле печени; помимо кортикостерона этот белок связывает ряд производных кортикостероидов. Второй кортикостеронсвязывающнй белок является, по-видимому, главным рецептором; об этом свидетельствуют специфичность связывания и участие в транспорте стероида в ядро. Третий печеночный цитозольный кортикостеронсвязывающий белок, вероятно, идентичен траискортину (см.
выше). Характер действия кортикостероидов на многие ткани-мишени (о действии на печень см. выше) свидетельствует о наличии в клетках этих тканей рецепторов гормонов. Они были обнаружены в различных тканях крысы (за исключением матки, предстательной железы, семенных пузырьков, тощей чишки, жировой ткани и мочевого пузыря).
У кролика, однако, последние три ткани, по-видимому, имеют цитоплазматические рецепторы кортикостероидов. Интересно отметить, что в мозге обнаружено значительное количество рецепторов гормона; они, вероятно, участвуют в регуляции кортикостерондами (по механизму отрицательной обратной связи) освобождения кортикотроппн-регуляторного гормона (гл. 41), который в свою очередь модулирует секрецию гипофизом адренокортнкотропина (гл. 48) — регулятора продукции кортикостероидов. Весьма возможно, что начальным этапом при функционировании механизма отрицательной обратной связи является взаимодействие кортикостероидов с белковым рецептором в мозге, подобно тому как это происходит в других тканях-мишенях, например в печени.
В тех случаих, когда кортикостероиды оказывают тормозящее действие на клетки-мишени (напрямер, на лимфоидные клетки), начальной стадией действия гормона является торможение транспорта различных метаболитов, в том числе глюкозы, аминокислот и К+; далее происходит снижение синтеза АТР, белков и нуклеиновых кислот н торможение активности некоторых ферментов, например ядерной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Следует, однако, отметить, что при инкубация тимоцнтов 1п ч1(го в среде с мощным кортикостероидом наблюдается повышение поглощения Са~+, коррелирующее во времени с лизисом клеток.
Подобный и а .х йь аа юм 5 Ю з х о О Я Ю 'о сЭ ~ Р о МЗ аД И! О, 1 о Ь,„ ,~~ и 3 ":- се ~оай ав м а~~~ Д$~ь М Р~.' 3У Ц б Ю Ы~ $й ю ЪФ М $'~ 3~ ц ~.5 ~хф ,3Ф,~, И6 ьр ~ ~" ы х ЬК И р В Ц Ж 3 ~й Ы Ощ ~ Ы ~Я ы и ь ~х Р с3,Ф е ~ Ф1 „"3О ':~ ж ~ц ~е о 3:3 о оО ыд о $ д Ю ц ~ и О\ .. ~~,х ~ «» о ~ Ю ьА "3 ~ ~щй ОЦ В~ О3 О ~ а ~к~ Ю ' р 1 2о $Ц Р.„ ю~ о Ф х 46 о ~ а~ о 1-"и и Ох Х ОЛ ~.
~о 'с х .со „сс Х Хо хй с,"со " а:с ИХ Хи сс с Ю и ' о,и о и и хи о с"с х„ о хха и Х х ",~ Х хо'ио, и й5-хй ои ! о .-сс д 3 .и о со о ' " ° с х -' с~.= йа д Х Ох Иа,"' ии аос ХИ о ОС-1 ах и о о о и ХССс хос и и с.оСс и х Х,", ХОДоо сс $ сс о Х Хх с1 о И~ Х с Хиоосо Х, Х М ищ о " х Я'о ~ и~ о си и х"- я о о о с'. о с~ хо И .и и ""с„ х о Зоо хс Хаих .Хс~ о оь о аЬ 1628 к аиохимия эндокпинных желез процесс происходит, вероятно, при стимулируемом кортикостероидами лимфоцитолизе (разд. 45.2.б.б), так как Са'+ тормозит активность Ка+,К+-АТРазы (равд. 1!.3.2.1). Очевидно, что при введении животному кортнзола одни и те же процессы в клетках печени и лимфоидных клетках могут изменяться в противоположных направлениях.
45.2.7.1. Гнперфункция коркового слоя кадпочечников у человека Гиперфункция коркового слоя надпочечников возникает у человека при опухолях клеток коркового слон либо в надпочечниках, либо вне этого органа. Характер последствий зависит от природы доминирующего стероида, секретируемого опухолью. Если главным секретируемым стероидом является кортизо,ь то возникает синдролг Кушинап, наблюдаются изменения, описанные ранее при рассмотрении эффекта действия высоких концентраций кортикостероидов. Если же главным стероидом, секретируемым опухолью, является альдосгерон (первичный альдосгпромизм), то наблюдается выраженная задержка Ка+ и воды в организме с тенденцией к отеку и гипертонии (что может привести к недостаточности сердечной деятельности) и сильная слабость, обусловленная низкой [К+ в сыворотке крови.
ри гиперплазии коркового слоя надпочечников, сопровождающейся гиперсекрецией андрогенных стероидов, наблюдаемые изменения зависят от возраста и пола пациента. У женщин появляются мужские признаки; отсюда термин адреналовый вирилизл. Голос становится более низким, менструации прекращаются, молочные железы атрофируются; может наблюдаться рост волос на лице, груди и конечностях. У мужчин происходит увеличение волосяного покрова и размеров полового члена, усиливается половое влечение.
Если такие опухоли возникают у детей, то половая зрелость наступает преждевременно. Мальчики трех-пяти лет могут по степени полового развития походить на взрослых. У них увеличивается половой член, наблюдается рост волос на груди, лобке и лице; преждевременно возникает половое влечение. Может необычно сильно развиваться мускулатура, ребенок быстро растет. У девочек увеличиваются грудные железы, появляются волосы на лобке, преждевременно развивается матка, гипертрофируется клитор и могут появиться менструацин. 4$.2.7.2. Генетические нарушения функции норкового слоя наяпочечнииов У человека могут наблюдаться различные клинические синдромы, обусловленные врожденной недостаточностью одного или нескольких ферментов, необходимых для нормального синтеза кор- ав. нддпочачникн уаблияа 4Ю.Б Относительные активности (по сравнению с кортизоном) некоторых природных и синтетических стероидов Вгмаигм на тдернмаанне н арганнане натрия Протнаояоапалнп."аннан антнааоеть Нанонлеине глнногена Стеронд ! 1,25 0 1 1,5 30 — 50 300 — 600 200 †4 0 !Π— !5 4 1О Минимально 200 1Оа-200 1000 — 2000 Минимально 3 1О 3 — 5 25 — 35 тнкостероидов.
На рис. 45.6 приведены различные наблгодаемые прн врожденной гиперплазии коркового слоя надпочечников типы недостаточности, ведущие к метаболическим блокам. 45.2.7.3. Синтетичеснне кортикостероидм Большое число синтетических стероидов было исследовано при поиске соединений с монофункциональным, а не с полифункциональным характером действия, присущим секретируемым природным гормонам. Некоторые из этих синтетических соединений оказались во много раз более активными, чем кортизол, и действие их характеризуется более однозначными биологическими эффектамн (табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
