Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 105
Текст из файла (страница 105)
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА 1б43 тнвности перорального введения инсулина в составе липосом или везнкул открывают перспективы использования этого пути. Период полураспада инъецированного человеку инсулина составляет примерно только 40 мии, поскольку в печени и (в меньшей степени) в других тканях под действием ферментов происходит инактивация инсулина. В этом процессе участеуют, по-видимому, два фермента.
Глутатион-инсулин в транегидрогеназа каталазирует расщепление дисульфидных связей инсулина в результате тиол-дисульфидного обмена с восстановленным глутатионом, что приводит к расщеплению инсулина на А- и В-пепи: г5 — 5 ,5Н г,5Н 4С5Н+ А  — з- Л + В +205-5С ~5 — 5'~ '5Н '5Н Свободные А- и В-цепи подвергаются затем действию протеиназы, называемой инеулиназой.
Последняя не способна гидролизонать интактный инсулин; помимо цепей инсулина она гидролизует также некоторые другие полипептиды. Антагонисты и ингибиторы инсулина. Два типа антагонистов инсулина могут иметь значение при функциональной иисулиновой недостаточности; антагонисты одного из этих типов образуются в результате инсулнновой терапии. У пациентов-диабетиков, ранее получавших препараты коммерческого инсулина (выделенного из поджелудочной железы животных), в р- и у-глобулиновых фракциях белков плазмы могут появиться непреципитирующие антитела, связывающие инсулин. Именно этим объясняется замедление разрушения введенного внутривенно инсулина и более слабая ответная реакция на введенную дозу инсулина (по сравнению с нормой) у некоторых пациентов-диабетиков.
Антигенная активность инсулина объясняет также резистентность к бычьему или свиному гормонам, которая может развиться при продолжительном лечении. Это нежелательное явление можно обычно преодолеть, продолжая лечение инсулином другого вида животного. Один нли несколько полипептидов плазмы человека обладают значительной ннсулииоподобной активностью, которая не ингибируется антнтелами к инсулину; ее называют «неподавляемой инсулиноподобной активностьюэ; этот вопрос рассматривается в гл. 48.
Антагонист инсулина другого типа обнаружен в р1-липопротеидной фракции (разд. 17.3) плазмы как здоровых, так н страдающих диабетом людей. Этот антагонист уменьшает эффективность как экзогенного, так и эндогенного инсулина; возможно, в его состав входят антитела к инсулииовым рецепторам. Некоторые производные сульфоиамидов, особенно производные сульфонилмочевииы, например 1-бутил-3-и-толилсульфоннлмочеви- М БИОХИМИЯ ЭНДОКРИКИЫХ ЖЕЛЕЗ 1644 на Π— Н Н Н»С з з 5 — К вЂ” С вЂ” Г4 — (СНз1з СНз l 11 О О были использованы в ряде случаев в качестве пероральных терапевтических средств прн диабете у взрослых.
Активность этих соединений обусловлена, по-видимому, их свойством увеличивать освобождение инсулина поджелудочной железой. 4ВЛ.4Л. Гинеринсуниннзм Чрезмерная продукция и секреция инсулина опухолью островковых клеток приводит к гнперинсулннизму. Прн этом состоянии возникает гипогликемия, обусловленная не только увеличением потребления глюкозы тканями, чувствительными к инсулину, и уменьшением образования глюкозы в печени, но также и снижением притока к печени субстратов, необходимых для глюконеогенеза, например, снижением притока аминокислот. Быстрое снижение уровня глюкозы в крови приводит к активации автономной нервной системы и выделению адреналина.
У человека наблюдаются потливость, подергивания, дрожь, беспокойство, слабость, ощущение усталости и голода. Если гипоглнкемня оказывается продолжительной, то уменьшение поступления глюкозы в мозг приводит к различным неврологнческим нарушениям как в двигательной, так и в чувствительной сферах. При частых н продолжительных состояниях гипогликемии могут наблюдагься выраженные нарушения психического нли неврологического характера. У 25 — 30~с, пациентов, страдающих опухолью островкоаых клеток, в семейном анамнезе отмечено заболевание диабетом. 46.2.
Глюкагои Глюкагон, секретнруемый А-клетками нзнкреатпческих островков, был назван гипергликемическим или гликогенолитическим фактором, поскольку первоначально было обнаружено его свойство повышать содержание глюкозы в крови за счет ускорения глнкогеиолиза в печени. С помощью иммунологических методов установлено, что глюкагон- имеется во всех отделах желудочно-кишечного'-' трактах, а также в слюнных железах. После удаления поджелудочной железы около 80«4 иммунореактпвных глюкагоноподобных веществ сохраняется в периферической крови; предполагается, что онн поступают нз «непанкреатических» источников. м. поджелудочнзя железА 46.2.1. Химия и секреция глюкагона Глюкагон является одноцепочечным полппептидом, содержащим 29 аминокислотных остатков (рис.
46.3). Хотя имеются указании на то, что глюкагон, подобно инсулину и паратгормону (гл. 43), образуется из более крупного предшественника, сведения о структуре и превращениях предполагаемого предшественника (или предшественников) являются неоднозначнымн. Из островковой ткани поджелудочной железы ряда видов животных были выделены полипептнды более крупные, чем глюкагон, обладающие глюкагонаподобной иммунореактивностью, а в ряде случаев также и биологической активностью. Два полипептида, возможно, являющиеся проглюкагонами, хорошо охарактеризованы.
Один из них был выделен из препарата кристаллического глюкагона; по сравнению с глюкагоном он имеет 8 дополнительных аминокнслотных осттгков на С-конце, т. е. всего 37 остатков. Дополнительные остагки «присоеднняются» к глюкагону двумя основными аминокислогными остатками, как в цроинсулине (равд. 46.1.2). Полипептид, содержащий 78 аминокисдотных остатков, выделенный из островковой ткани морского черта, под действием трипсина превращался в глюкагон. «Большой» глюкагон (М 8200), выделенный из экстрактов поджелудочной железы быка, собаки, крысы н индюка, проявлял ряд видов активности, присущих секретируемому глюкагону (см.
ниже). В этом отношении «большой» глюкагон отличается от полипептидов — предшественников инсулина и паратгормона, которые обладают очень ограниченной биологической активностью. Секреция глюкагона поджелудочной жеиезой усиливается Саз+ и аргинином, подобно секреции инсулина (разд. 46.1.3), и тормозится глюкозой н соматостатином (которые тормозят также освобождение инсулина); эти данные учитываются при лечении диабета (см.
киже). 46.2.2. Действие глюкагона Подобно инсулину и ряду других полипептидных гормонов, глюкагон связывается в клетках-мишенях глюкагонспецифичнымн рецепторными участкамн. Это приводит к стимуляции мембранной аденилатциклазы, увеличению внутриклеточной 1сАМР1 и, очевидно, к активации протеннкиназ и ускорению фосфорилировання специфических белков, в том числе компонентов митохондриальиых и лизосомальных мембран чувствительных клеток. Глюкагончувствительный рецептор в плазматических мембранах клеток крысиной печени исследован весьма детально. На ! мг мембранного белка приходится 2,6 нмоль глюкагонсвязывающих К БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЭЛЕЗ участков; насыщение нх происходит в области концентраций глюкагона 40 — 80 нМ.
Такое сродство к глюкагону коррелирует с концентрациями гормона, при которых наблюдается максимальная стимуляция аденилатциклазы в препаратах плазматическнх мембран паренхиматозных клеток печени. Удаление мембранных липидов, например дигитонином или путем инкубации с фосфолипазой А, приводит к утрате глюкагонсвязыэаюшей способности. Эта позволяет предполагать, что связывающие участки имеют липопротеидную природу и что гормон связывается с ними за счет нековалеитных взаимодействий. Характер температурной зависимости связывания и снижение хелатными агентами эффективности связывания гормона дают основание полагать, что на взаимодействие между гормоном и связывающим участком могут оказывать влияние дополнительные факторы. Корреляция между снижением глюкагоисвязывающей способности и уменьшением активации аденилатциклазы после инкубзции мембран печеночных клеток с фосфолипазой А, а также отмеченная выше корреляция между концентрациями гормона, необходимыми для насыщения, с одной стороны, и вызывающими максимальное стимулирование фермента — с другой, дают основание предполагать, что глюкагонсвязываюшие участки непосредственно взаимодействуют с аденилатциклазной системой.
Число глюкагоиовых рецепторов в жировых клетках увеличивается у животных с гипертиреозом, вызванным введением трииодтиронина. Это позволяет объяснить более выраженный эффект стимулирования глюкагоном образования сАМР и глицерина в жировых клетках у животных с гипертиреозом. 46.2.2Л, Влааиае глюаагеаа ма мегааализм Ускорение глюкагоном гликогенолиза в печени является результатом увеличения активности кииазы фосфорилазы (разд. 15.3.4); оно объясняет механизм гипергликемического действия гормона.
Глюкагон выступает антагонистом активации глииогенсннтазы, нндуцируемой прн введении глюкозы н инсулина. Механизм этого действия не выяснен. Гликогенолитический эффект глюкагона сходен с таковым адреналина. Однако в отличие от адреналина глюкагон стимулирует гликогенолиз при небольших (физиологических) концентрациях н не вызывает характерного для действия адреналина повышения кровяного давления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
