Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 104
Текст из файла (страница 104)
В табл. 46.1 приведены некоторые метаболические эффекты инсулина, наблюдаемые на ннтактном организме. К БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ 1640 46ЗН4.1. Влияние на метаболизм углеводов Влияние инсулина на метзболизм углеводов уже обсуждалось вьппе (гл. 15), Гипергликемия и глюкозурия, наблюдаемые при недостаточной секреции инсулина, связаны с влиянием гормона на транспорт глюкозы и ее использование тканями. Характер действия инсулина позволяет понять многообразие эффектов действия ннсулина, рассматриваемых ниже.
Как обсуждалось выше, инсулин ускоряет поступление ряда :сахаров, Особенно глюкозы, в клетки, где последняя быстро фосфорилируется. В результате происходят снижение концентрации глюкозы в крови и увеличение образования внутриклеточных гексозофосфатов и образующихся из иих продуктов, в том числе гликогена и продуктов гликолиза, Инсулин Оказывает также влияние на внутрнклеточную утилизацию глюкозы (независимо от его влияния на транспорт глюкозы).
Так, после введения инсулина активность специфической глюкокиназы печени повышается, а добавление инсулина !п Р11го к диафрагме крысы увеличивает в два раза активность гликогенсинтазы. Инсулин стимулирует активность фосфатазы гликогенсинтазы В, катализируюшей превращение синтазы 1) в синтазу 1; в результате обеспечивается образование гликогеиа в условиях повышенной внутриклеточной концентрации глюкозо-6-фосфата (гл. 15).
В то же время инсулин может тормозить глюконеогенез, оказывая тормозящее действие на ферменты, участвующие в синтезе глюкозы из пирувата (гл. 15). Причины рассмотренных выше различных видов внутриклеточного действия инсулина неизвестны. Поскольку предполагается, что гормон вряд ли проникает в клетку, наблюдаемые эффекты являются, возможно, следствием каскада процессов, описанных ранее для других полипептидиых гормонов (гл. 41), начинающихся после связывания с плазматической мембраной клеток-мишеней, а также модуляции внутриклеточной концентрации сАМР.
46.1.4.2. Влияние на синтез белков н нуклеиновых кислот Введение инсулина быстро увеличивает включение аминокислот в белки в печени и большинстве других тканей. Этот эффект можно наблюдать в опытах 1п т1(го на диафрагме крысы в отсутствие глюкозы в среде.
Транспорт аминокислот из внеклеточной среды во внутриклеточное пространство усиливается, одновременно увеличивается скорость синтеза мембранных белков (или белков, которые функционируют в процессах транспорта). Это действие инсулина блокируется ингибиторами синтеза белка. Сообщалось также об увеличения под действием инсулина сродства аминокислот к переносчикам аппарата мембранного транспорта. 46.ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА 1641 Вторым путем действия инсулина на синтез белка является. по-видимому, стимулирование инициации синтеза пептидных цепей; это проявляется в увеличении способности рибосом транслировать мРНК.
Кроме того, предполагается, что инсулин ускоряет синтез РНК и ДНК, поскольку он стимулирует пролиферацию клеток и является необходимым для роста и дифференцировки. Можно привести два примера, относящихся к последнему типу действия. Инсулин проявляет стимулирующее действие при превращения шероховатого эндоплазматического ретикулума в эксплантатах молочной железы мыши в секреторных клетках, которые продуцируют белки молока. Далее, в лимфоидных клетках, которые в результате стимуляции митогенетическими агентами претерпевают бластогенез, еще до наступления изменений, характерных для клеточной пролиферацни, в частяости до ускорения синтеза ДНК, происходит драматическое увеличение количества специфических к инсулину рецепторов в мембране клеточной поверхности. 46сп4зь Влнанне на метаболнам лннндов Инсулин стимулирует липогенез из углеводов в печени и внепеченочных тканях 1п у1уо и в жировой ткани 1п у11го.
В печени инсулин увеличивает синтез лнпопротеидов низкой плотности (разд. 17.3). Переход углерода глюкозы в состав жирных кислот и триацилглицеринов в жировой ткани ш ч(1го в присутствии инсулина сопровождается торможением освобождения жирных кислот нз ткани и увеличением общего содержания липидов. Образование триапнлглпцеринов способствует стимулирующее действие инсулина на фермент ацил (жирная кислота) -СоА-лигазу (гл.
17). Тормозящее действие инсулина на липолнз (антилиполитическое действие) обусловлено отчасти уменьшением внутриклеточной концентрации сАМР. В опытах (п ч(1го добавление инсулина к жировой ткани увеличивает также синтез фосфоглицеридов. Этот эффект инсулина проявляется и прн отсутствии в среде глюкозы. Введение инсулина стимулирует перенос Ха+, К+ и Р, в клетки; этот эффект также не связан с утилизацией глюкозы.
Стимулирование инсулином метаболизма глкжозы в жировых клетках сильно зависит от Ха+. Гормон может либо демаскировать латентные Ха+-насосы клеточной мембраны (гл. 11), либо стимулировать синтез переносчика глюкозы через мембрану, либо актнвировать его; для акцептирования глюкозы переносчик нуждается в Ха+. 46П.4.4.
Инсулнновав недостаточность Инсулнновая недостаточность приводит к сахарному диабету (ст1ПЬ61ез тпе(Д(из). В связи с нарушением процессов утилизации глюкозы возрастает потребность в других источниках энергии; !642 Р. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ это усиливает метаболизм липидов н белков.
Наблюдается повышение глюконеогенеза из белков и увеличение экскреции азота с мочой; ткани тела атрофируются. Синтез белка снижается; рибосомы нз тканей днабетических животных характеризуются уменьшенной способностью включать аминокислоты в рибосомальные белки. В отсутствие адекватного количества инсулина большая часть глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза, экскретируется с мочой.
В тканях снижается количество пирувата, являющегося одним из источников ацетил-СоА, большее количество последнего образуется за счет липндов. Интенсивная мобилизация липидов из запасных депо организма приводит к липемин и может вызвать жировое перерождение печени. Кроме того, увеличивается образование кетоновых тел", если скорость их образования превысит скорость утилизации, то возникает состояние кетова. Биохимические последствия диабета н пути возможных воздействий обсуждались выше (разд.
!5.6.2 и 17.10.4). Недостаточная продукция инсулина. Она обусловлена дегенерацией островковой ткани поджелудочной железы в результате либо первичного повреждения самой железы, либо вследствие постоянной гнперсекреции инсулина, вызванной продолжительной гнпергликемнсй. Поскольку секреция инсулина поджелудочной железой зависит от уровня глюкозы в крови (равд. 46.1.3), факторы, повышающие концентрацию глюкозы, увеличивают секрецию инсулина. Гипергликемическое состояние может возникать в результате усиления глюконеогенеза, обусловленного избыточной секрецией аденогипофизарного адренокортнкотропного гормона (разд. 48.3.2.3) или кортикостероидов (равд.
45.2.6), продуцируемых опухолью надпочечников. Гипофизарный соматотропин (гл. 48) также повышает уровень глюкозы в крови, н если секреция этого гормона увеличена или его вводят пациенту в течение продолжительного времени, то может наступить вторичная деструкция В-клеток островков поджелудочной железы.
Рассмотренные взаимоотношения позволяют объяснить снижение тяжести панкреатического диабета, наблюдаемое у экспериментальных животных и у человека после адреналзктомни (гл. 45) нлн гнпофизэктомин (гл. 48), Ускоренное разрушение инсулина. Активность инсулина быстро утрачивается в результате протеолиза, поэзому препараты инсулина необходимо вводить парентерально. В то время как отщепление С-концевого остатка аланина В-цепи бычьего инсулина карбоксипептндазой не влияет существенно на биологическую активность гормона, отщепленне С-концевого остатка аспарагина А-цепи приводит к полной утрате активности. Гндролнз трипсином только одной или двух пептидных связей приводит к значительному сниженяю биологической активности. Последние сообщения об эффек- 46.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
