Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 102
Текст из файла (страница 102)
45.5). ЛИТЕРАТУРА Книги Ем»пере!и А. и., ег!., Тье Абгепа! Сот!ех, 1!!Ие, Вгоъп апг! Сопграпу, Вов!оп, 1967. ОЫ» Е., Расы Р А16ожегопе, Региапгоп Ргевв, 1т'етт Уо»1с, 1971. К!ля й. Х. В., Ма!пюагйти %". А Рт 5!его!6-СеИ 1п!егасиопв, 11п!тегв!1у Раг1г Ргевв, Ваигптоге, 1974. Кгауег О., ег!., Ьугпроз)нп оп Са!ес)го1апппев, Тье Вгииагпз апг! ЪЛ121пв Согпрапу, Вен!пюре, 1959 (а!во рп61ЬЬег! 1пт Рьагпгасо!. йет., 11, 241 — 566, !969). Мсдегпз К. Ит., ед., Гипс!!опв г4 Иге Аг1гепа! Сот!ех, 2 то!в„Арр!е1оп-Сеп!пгуСгонз, !т'етт Уогк, 1968. Кортизон Кортизол дезокснкортикостерон Альдостерон 9а-Фторкортнзол ЛпКортизол 9а-Фтор-Л'-кортизол 2-Метнлкорти зол 2-Метил-9а-фторкортизол ба-Метил-Л'-кортизол 1ба-Метил-9а-фтор-Л'-кортнзол 10 — 15 3 — 5 30 — 40 5 10 4 — 6 25 — 30 Глава 46 ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Инсулин.
Глюкагон. Лругие гормоны поджелудочной железы Синтез и секреция инсулина астровкавыми клетками В-типа и глюкагона клетками А-типа позволяют рассматривать поджслудачную железу как эидокринный орган п определяют ее вклад в регуляцию метаболизма углеводов (гл 15). Недавна было установлено, что поджелудочная железа продуцирует еще два гормона. Самигостатип, первоначально идентифицированный в гипоталамусе как регуляторный гормон, тормозящий секрецию аденагипофизарного соматотропнца (гл.
41 и 48), был выделен из ткани поджелудочной железы. С помощью метода флуаресцирующих антител показано, чта соматостатнн находится в островковых клетках Э-типа. Четвертый гормон, первоначально идентифицированный как примесь в высокоачищенном курином инсулине, был назван птичьим (ач(ап) панкреатическим полипептидом (АРР); полнпептнд, сходный по размеру и биологическим свойствам, был найден также в поджелудочной железе различных млекопитающих, включая человека. С помощью иммуноцитахимическаго метода показано, что этот гормон локализован в цитоплазматических гранулах Р-клеток, находящихся как в островковой. так и в ацнназной ткани поджелудочной железы.
В данной главе рассматриваются данные о химии панкреатическнх гормонов, современные представления об их биосинтезе и секреции, нх биологические функции и взаимоотношения, а также полученная к настоящему времени информация о механизме их действия. Некоторые вопросы, касающиеся функции соматостатипа, приведены в гл. 41 и 48; взаимоотношения соматастатина с инсулином н глюкагоиом рассматриваются в данной главе; осНовное внимание в ней сосредоточено на инсулине, глюкагоие и на панкреатическом палипептиде (см. выше); название последнего не является специфическим, поскольку другие панкреатическне гормоны также являются палипептидамн.
И БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ 1632 46.!. Инсулин Инсулин был открыт как фактор нз поджелудочной железы, который может уменьшать гнпергликемню у собак с удаленной поджелудочной железой н у человека прн диабете. Гкпоглнкемнческое действие инсулина является, однако, лишь одним из вызываемых нм физиологических эффектов. Ичсулинопопобный материал, обнаружнваемый с помощью нммунохимнческого метода в экстрактах слизистой желудка свиньи, является, по-внднмому, Инсулином н его предшественннком, проннсулгном (см.
ниже). Этн данные представляют интерес с тачки зрения эмбриологни н эволюции, поскольку слизистая оболочка верхней частя пнщеварятельного тракта имеет общее происхождение с эндокркннымн клетками поджелудочной железы. Следует добавить, что глюкагон (см. ниже), гастрнн (гл. 34) н соматостагнн (гл.
48) были обнаружены как в клетках островков поджелудочной железы, так и в верхней части пкшеварктельного тракта, 46.1.1. Химия инсулина Инсулин является небольшнм глобулярным белком (М 6700) с известной последовательностью амннокяслот н установленной пространственной структурой. Гормон содержит относительно болыпое число остатков гндрофобных аминокислот (рнс. 46.1); в растворе он легко ассоциирует, образуя нзологнчные днмеры, а в определенных условнях н более крупные олигомеры. 46.1.2. Синтез инсулина в островковых клетках Проннсулнн, который синтезируется Б островковых клетках, является предшественником инсулина; он образован одной полипептндной цепью, содержащей от 78 до 86 амннокнслотных остатков (в зависимости от вида животного).
В секреторных гранулах в результате отщеплення С-пептида, содержашего в проннсулнне быка 30 амннокнслотных остатков, образуется двухцепочечная структура инсулина, в состав которой входит 51 амннокнслотный остаток. Трн днсульфндные связи проннсулцна остаются незатронутымн при превращении; две кз них образуют ковалентные мостнкн между А- н В-ценямн инсулина (рнс. 46.1). Проннсулнны различных видов Отличаются по величине; онн содержат От 78 (собака) до 86 (человек, лошадь, криса) амннокислотных остатков.
Этн различия связаны только с размерами полнпептндного фрагмента, который находятся в проннсулнне между С-концом В-цепн и И-концом А-цепн инсулина. Все Известные проннсулнны млекопятакчцнх имеют по два остатка основных аминокислот на каждом из концов соеднняющего фрагмента 46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА х хх ах ох х ах е х а ор ооо оо ох Е 3'а Лохах х хь хЕ Оа'о~ х о х х„ хх о О Х о х к ° а $ ах1хх ххоох Е~хмхо х х Е х о. ох о хО х ххх$ох хох о х ао х х ххххх х х ххоха ° х х Хо хЯ оооахх ххсоохх Ю М х о'х х х х хххххх Р хо"6 х о аЕ о х о ххХхюх аи хю хех ь ох хх%.> й( хо ох о хаохюх ох ххЕ ооххх ~~ ~х Х Е х ххххх х хо х™оа ИДЕ~ов ~ох ох $-х Е х о Е Е,х хаЕах х хх о х х Р„ххххх мох х ххах аххЕх ха хх Ю а х ххххх Ф -„х '" хах х н а Р фо й х О Ежов х х х;ххаа ххххх оо и х х ах о Их ч Биохпямя зндокрттнних желкл 1ЕМ Кух аминскислстпы т РНК, АТР, ОтТР зт ферментпы )0-20 тлин п)юинсулин [образование П-к-связей) анпэ мицинсвый блок о о о о о 1-я стзвдия переноса [энергозависимая) -2-я стпадия переноса мин ранние грэиулм Топьднти связанные с мембран прзюеиназн прогресирующее тфеэратцетмэ [Е,,з -1ч) 20 миы , рецинпироэание о ° мембраны [.т ~ т чесы-супзоа $ ппазмэтпичесна мембрана [энергозависимая, Сазчзависимвя) секретиячемые прцечкты змиоципюз [акэоциюоз) Рис.
46.2. Общая схема процесса биосинтеза инсулина в панкреатическвх В-клетках, Шкала времени в праной части рисунка показывает продолжительность основных стадий бносинтеаа. ВЕК в шероховатый зидоплазматическнй ретикулум; Мз' — микрон)эырьки. Предполагается, что препроинсулин синтезируется в РЕ)2 прололжнтельность периода времени, в течение которого из препроинсулина образуется проинсулнн, не установлена. [Яетпег )). Г., Кептпт!ег Р., Табег Н.
я., Яид[пл1етп А. Н., йегпнтаг)т А., 2лтт[ае Н., Рго[еаэез апб В)о!оу)са! Соя[го), СО1б Ьргщп Наг)тот Сон[. Сей РгоИ., 2, 537 [1975).) в основном [нристпалтю + О-пептпид [Еие иристзаппоа) инсулин О-пепюид проинсупин т) ауо ннюермедиээют тг Зт прочие ? м. поджелхдочнля жалазз шзз (С-пептнда); эти пары остатков служат связямн между С-пептидом и ннсулпновымн цепями в проинсулине. Наблюдаются значительно ббльшие межвидовые вариации первичных структур физиологически, по-видимому, несущественных С-пептидов, чем соответствующих ннсулииов. С-пептид остается в секреторных гранулах вместе с инсулином и секретируется примерно в эквимолярных количествах с гормоном.
Продукт трансляции проннсулиновой мРНК в бесклеточных белоксинтезпруюшнх системах является полипептидом с молекулярной массой 11 500, называемым препроинсулинож; в области К-конца он имеет на 23 амннокнслотных остатка больше, чем, проннсулин. Последовательность н локализация клеточных процессов прп синтезе инсулина в поджелудочной железе сходны с теми, которые были описаны выше для препро-, про- и паратгормоиа (гл. 42). Это проиллюстрировано на рис.
46.2. Синтез препро- и проинсулина происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме (гл. 26); свертывание молекулы, сопровождающееся образованием дисульфидных связей, происходит, вероятно, вскоре после синтеза. Синтезированный полипептид переносится затем (в результате энергозависимого процесса) яз пузырьков шероховатого эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, где происходят начальные стадии превращения предшественника в инсулин. Главными ферментами, необходимыми для протеолитнческого расщепления, приводящего к образованию инсулина, являются трипсиноподобная протеиназа и еше один фермент со специфичностью, подобной таковой у карбоксипептидазы В. Последний удаляет С-концевые основные остатки, «обнажающиеся» после триптического расщепления; в результате образуются модифицированный С-пептид н натнвный инсулин. Гормонсодержашие гранулы формируются путем окружения части содержимого аппарата Гольджи мембранами, образующимися из пластинок Гольджи.
Этн гранулы перемещаются затем в цитозоль, где происходит завершение расщепления проннсулина до инсулина. 46.1.3. Секреция продуктов островковых клеток Как указывалось выше, инсулин н С-пептид секретируются в примерно эквнмолярных количествах; оба они попадают в кровь человека. Секреторный процесс сходен в общих чертах с другими типами секреции (равд.
34.5). Интересно отметить, что в железистых клетках, в том числе в островковых «летках поджелудочной железы, в исключительно большом количестве находится растворимый миозин (разд. 36.1.4.3). На участие микротрубочек в секреции инсулина указывают наблюдении, показавшие, что у животных, получавших глюкозу, которая влияет на секрецию инсулина (см. ниже), доля полпмеризованной формы мнкротрубочек 31' у. Биохимия эндокеиниых желаз значительно преобладает над долей деполимеризованной формы (равд. 11.3.3.7) .
Секреция инсулина и С-пептида происходит на поверхности плазматической мембраны путем энергозависимого процесса (эмицитоз или экзоцитоз), в результате которого содержимое гранул освобождается на клеточной поверхности. В нормальной сыворотке обнаруживается неболыпое количество проинсулина; содержание его (а также инсулина) значительно повьппено у лиц с аденомой панкреатических В-клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
