Г.Ю. Ризниченко - Лекции по математическим моделям в биологии (2-е издание) (1117248), страница 20
Текст из файла (страница 20)
очень велика по сравнению со скоростью движения в окрестности кривойF(x, y) = 0. Поэтому общее время достижения некоего состояния на кривой F(x, y)определяется лишь характером движения вдоль этой кривой, т. е. зависит лишь отначальных значений медленной переменной y и не зависит от начальных значений быстрой переменной x.Отметим, что квазистационарные значения быстрых переменных являютсяфункциями не окончательных стационарных значений медленных переменных,а лишь их мгновенных значений. В этом смысле говорят о том, что быстрая переменная «подчинена» медленной.Представляет интерес система двух дифференциальных уравнений вида (6.2),в которой особая точка расположена на неустойчивой ветви кривой F(x, y) = 0.Такая система совершает релаксационные колебательные движения.
Вопросо релаксационных колебаниях мы обсудим в лекции 8.Теорема Тихонова явно или неявно применяется при исследовании практически любых моделей биологических систем, в этом мы убедимся в дальнейшем(лекции 7–12).122Теорема Тихонова устанавливает условия редукции системы дифференциальных уравнений с малым параметром (условия замены дифференциальныхуравнений для быстрых переменных — алгебраическими).Запишем систему N уравнений, часть из которых содержит малый параметр εперед производной:εdx pdxqdt= Fp ( x1 , x2 ,..., xr , xr +1 ,..., xN ), p = 1,..., r ,(6.4)= Fq ( x1 , x2 ,..., xr , xr +1 ,..., xN ), q = r + 1,..., N .(6.5)dtНазовем систему (6.4) присоединенной, а систему (6.5) — вырожденной.Решение полной системы (6.4–6.5) стремится к решению вырожденной системы (6.5) при ε → 0, если выполняются следующие условия:a) решение полной и присоединенной системы единственно, а правые частинепрерывны;б) решение x1 = ϕ1 ( x1 , x2 , ..., xN ), ..., xr = ϕ r ( x1 , x2 , ..., xN ) представляет собойизолированный корень алгебраической системыFp ( x1 , x2 ,..., xr , xr +1 ,..., xN ) = 0, p = 1,..., r(в окрестности этого корня нет других корней);в) решение x1 , x2 , ..., xr — устойчивая изолированная особая точка присоединенной системы (6.4) при всех значениях xr +1 , xr + 2 , ..., xN ;г) начальные условия x10 , x20 , ..., xr 0 попадают в область влияния устойчивойособой точки присоединенной системы (то есть все фазовые траектории из этойобласти сходятся к особой точке присоединенной системы).Число начальных условий вырожденной системы меньше, чем полной: начальные значения быстрых переменных не используются в вырожденной системе.
Согласно теореме Тихонова, если выполняется условие в), результат не зависитот начальных условий для переменных присоединенной системы.Таким образом, необходимым условием редукции является наличие малогопараметра в уравнениях (6.4).123Фермент-субстратная реакция Михаэлиса–МентенКлассическим примером является модель базовой ферментативной реакции,схема которой была предложена Михаэлисом и Ментен в 1913 году:k1k2⎯⎯→ ES ⎯⎯→E + PE + S ←⎯⎯k−1(6.6)Схема означает, что субстрат S соединяется с ферментом E в комплекс ES,в котором происходит химическое превращение и который затем распадается нафермент E и продукт P. По закону действующих масс, скорость реакции пропорциональна произведению концентраций.Обозначим концентрации реагентов малыми буквами:(энзим),s = [S] — субстрат,e = [E] — ферментc = [ES] — комплекс,p = [P] — продукт.Для изменений концентраций во времени получим систему кинетическихуравнений:ds= −k1es + k−1c,dtde= −k1es + (k−1 + k2 )c,dt(6.7)dc= k1es − (k−1 + k2 )c,dtdp= k2 c.dtВ системе (6.7) учтены следующие процессы:• Субстрат S (переменная s) расходуется, образуя комплекс ES (бимолекулярная реакция, константа реакции k1), и его концентрация увеличиваетсяпри обратной реакции — распаде комплекса на субстрат и фермент (k-1);• Фермент E (переменная e) расходуется на образование комплекса ES (k1),его концентрация увеличивается при распаде комплекса на субстрати фермент (обратная реакция с константой k–1) и при реакции образования продукта (k2).• Комплекс ES (переменная c) образуется из фермента E и субстрата S (бимолекулярная реакция, константа k1) и распадается на субстрат S и фер-ЛЕКЦИЯ 6ПРОБЛЕМА БЫСТРЫХ И МЕДЛЕННЫХ ПЕРЕМЕННЫХмент E (обратная реакция с константой k–1) и продукт и фермент при образовании продукта (k2).• Продукт P образуется при необратимом распаде комплекса на продукти фермент (k2).Для полной математической формулировки задачи Коши необходимо задатьначальные условия:s(0) = s0, e(0) = e0, c(0) = 0, p(0) = 0.(6.8)Последнее уравнение, описывающее образование продукта, как и в системеЛотки (5.13), отделяется от первых трех уравнений.
Поэтому если система первых трех уравнений решена, концентрация продукта может быть рассчитанапо формулебудет превращен в продукт, и в стационарном состоянии концентрации субстрата и фермент-субстратного комплекса станут равны нулю: x = 0, y = 0.Этот же результат можно получить, приравнивая правые части уравнений (6.11)нулю. Линейный анализ устойчивости этой точки показывает, что она представляет собой устойчивый узел.Проанализируем качественно, как ведут себя со временем переменные x(t)и y(t). Вблизи t = 0 имеем dx/dt < 0. Это означает, что x уменьшается от своегоначального значения x0 = 1. В то же время dy/dt > 0, y растет от y0 = 0 до величины y = x/(x + K), при которой правая часть уравнения для dy/dt обращаетсяв нуль.
После этого величина y будет уменьшаться до нуля. Таким образом,концентрация фермент-субстратного комплекса y проходит через максимум.В это время величина x (концентрация субстрата) монотонно уменьшается. Относительная концентрация свободного фермента e/e0 сначала убывает, а затемснова возрастает до величины e/e0 = 1, поскольку с течением времени субстратисчерпывается и все меньшая доля фермента оказывается связанной.
Кинетические кривые изображены на рис. 6.3.124tp (t ) = k2 ∫ c(t ')dt '.0В соответствии со схемой реакций (6.6−6.7) общее количество фермента,свободного и связанного в комплекс, сохраняется:е(t) + с(t) = e0.Это условие позволяет второе дифференциальное уравнение системы (6.7)для фермента в свободной форме заменить алгебраическим уравнением сохранения фермента.Модель сводится к двум дифференциальным уравнениям, описывающим кинетику концентраций субстрата и фермент-субстратного комплекса:ds= −k1e0 s + (k1 s + k−1 )c,dtdc= k1e0 s − (k1 s + k−1 + k2 )cdtc начальными условиями s(0) = s0, c(0) = 0.Введем безразмерные переменные и параметры:t ′ = k1e0 t , x(t ′ ) =λ=s (t )c(t ), y (t ′ ) =,s0e0ek2k +k, K = −1 2 , ε = 0 .k1 s0k1 s0s0125(6.9)(6.10)Запишем уравнения (6.9) в безразмерном виде (в дальнейшем штрихиу безразмерного времени опускаем):dxdy= x − ( x + K ) y,= − x + ( x + K − λ) y, ε(6.11)dtdtx(0) = 1, y (0) = 0.Поскольку реакция превращения фермент-субстратного комплекса необратима, уже из схемы реакций (6.6) ясно, что с течением времени весь субстратРис.
6.3. Кинетика изменения безразмерных переменных в уравнении Михаэлиса–Ментен: а — с учетом области переходных процессов на малых временах (полная система (6.11), б — без учета области переходных процессов (редуцированная система(6.13). Значения параметров: K = 1.01, λ = 1, малый параметр ε = 0.1.126ЛЕКЦИЯ 6ПРОБЛЕМА БЫСТРЫХ И МЕДЛЕННЫХ ПЕРЕМЕННЫХ127Предположим, что концентрация субстрата значительно превышает концентрацию фермента: s0 >> e0. Тогда из соотношений (6.10) следует, что ε << 1. Если условия теоремы Тихонова выполняются (для уравнений Михаэлиса–Ментенэто можно показать), мы имеем право заменить второе из уравнений (6.11) алгебраическим и найти «квазистационарную концентрацию» фермент-субстратногокомплекса:y∗ =x∗.x ∗ +K(6.12)По терминологии Тихонова, мы получим вырожденную систему:dx= − x + ( x + K − λ) y,dtxy=, x(0) = 1.x+K(6.13)Подставив выражение для y в дифференциальное уравнение для x, получим:dxx= −x + (x + K − λ ), илиdtx+Kdxλx.=−dtx+Kx(0) = 1.В размерном виде это — классическая формула Михаэлиса–Ментен для кинетики изменения субстрата в ферментативной реакции:μ sds=− 0.dtKm + s(6.14)Таким образом, формула (6.14) верно отражает изменение концентрации субстрата, но ничего не может сказать об изменении концентраций свободного фермента и фермент-субстратного комплекса, которые на малых временах ведут себянемонотонно (см.
рис. 6.3).Величина Km называется константой Михаэлиса и имеет размерность концентрации, она соответствует концентрации субстрата, при которой скорость μ ( S )равна половине максимальной. При s << K m скорость пропорциональна концентрации: −μ 0 s/K m . Максимальная скорость ферментативной реакции μ0 = k2e0 зависит линейно от константы скорости стадии распада ферментативного комплекса, которую называют лимитирующей стадией.В эксперименте для оценки параметров ферментативной реакции используюткривую зависимости скорости реакции от концентрации субстрата (рис.
6.4, формула (6.14)).Рис. 6.4. Закон Михаэлиса–Ментен. Зависимость скорости реакции как функция начальнойконцентрации субстрата S. μ0 — максимальная скорость, Km — константа Михаэлиса.В ферментативных реакциях возможны гораздо более сложные типы динамического поведения: два или несколько устойчивых стационарных состояния,автоколебания, квазистохастические режимы. Эти типы поведения мы рассмотрим в следующих лекциях. Они связаны с изменением характера фазовогопортрета системы, который содержит не одну стационарную точку, как это мывидели в лекциях 4, 5, а носит более сложный характер. Для того чтобы понять,как возможны такие усложнения в поведении системы, рассмотрим понятиебифуркации.Бифуркации динамических системМы рассматриваем динамические модели биологических процессов, то естьсчитаем, что система может быть описана системой дифференциальных уравнений:dx(6.15)= F ( x, α ).dtЗдесь x — вектор переменных, α — вектор параметров.Пусть x (α ) — стационарное решение — особая точка системы, координатыкоторой представляют собой решение системы алгебраических уравнений.
Естественно, что значения переменных в стационарном состоянии зависят от параметров:(6.16)F ( x, α ) = 0 .Зафиксируем некоторые значения параметров α = α* и рассмотрим фазовыепортреты системы при данном значении параметра, а также при α > α* и α < α*.Фазовые портреты топологически эквивалентны, если существует невырожденное непрерывное преобразование координат, которое переводит все элементы одного фазового портрета в элементы другого.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
