Г.Ю. Ризниченко - Лекции по математическим моделям в биологии (1117241), страница 15
Текст из файла (страница 15)
В этом смысле говорят о том, что быстрая переменная«подчинена» медленной.Теорема Тихонова устанавливает условия редукции системы дифференциальныхуравнений с малым параметром (условия замены дифференциальных уравнений длябыстрых переменных - алгебраическими).Запишем систему N уравнений, часть из которых содержит малый параметр передпроизводной.,(6.4).(6.5)Назовем систему (6.4) присоединенной, а систему (6.5) - вырожденной.Решение полной системы (6.4 - 6.5) стремится к решению вырожденной системы (6.5)при0, если выполняются следующие условия:a) решение полной и присоединенной системы единственно, а правые частинепрерывны;б) решениепредставляет собой изолированный корень алгебраической системы(в окрестности этого корня нет других корней);в) решение— устойчивая изолированная особая точка присоединенной системы(6.4) при всех значенияхг) начальные условияприсоединенной системы.;попадают в область влияния устойчивой особой точкиЧисло начальных условий вырожденной системы меньше, чем полной: начальныезначения быстрых переменных не используются в вырожденной системе.
Согласнотеореме Тихонова, если выполняется условие в), результат не зависит от начальныхусловий для переменных присоединенной системы.Таким образом, необходимым условием редукции является наличие малого параметра вуравнениях (6.4).Представляет интерес система двух дифференциальных уравнений вида (6.2), в которойособая точка расположена на неустойчивой ветви кривой F(x,y)=0.
Такая системасовершает релаксационные колебательные движения. Вопрос о релаксационныхколебаниях мы обсудим в лекции 8.Теорема Тихонова явно или неявно применяется при исследовании практически любыхмоделей биологических систем, в этом мы убедимся в дальнейшем (лекции 7-12).Фермент-субстратная реакция Михаэлиса-МентенКлассическим примером является модельпредложенная Михаэлисом и Ментен в 1913 г.базовойферментативнойреакции,Схема реакции может быть представлена в виде:E+SES,ESP+E(6.6)Схема означает, что субстрат S соединяется с ферментом E в комплекс ES, в которомпроисходит химическое превращение, и который затем распадается на фермент E ипродукт P.
По законудействующихмасс, скоростьреакциипропорциональнапроизведению концентраций. Обозначив концентрации реагентов малыми буквами:s=[S], e=[E], c=[ES], p=[P],получим систему уравнений:(6.7)В системе (6.7.) учтены следующие процессы:Субстрат S расходуется, образуя комплекс ES (бимолекулярная реакция), и егоконцентрация увеличивается при распаде комплекса;Фермент E расходуется на образование комплекса ES, его концентрацияувеличивается при распаде комплекса.Комплекс ES образуется из фермента E и субстрата S (бимолекулярная реакция) ираспадается на субстрат S и фермент E.Продукт P образуется при распаде комплекса.Для полной математической формулировки задачи Коши необходимо задать начальныеусловия:s0(0)=s0, e(0)=e0, c(0)=0, p(0)=0.(6.8)Уравнения (6.7) не являются независимыми.
Кроме того, последнееуравнение отделяется от первых трех. Если система первых трех уравненийрешена, концентрация продукта может быть рассчитана по формуле:В соответствии со схемой реакций (6.6 6.7) общее количество фермента, свободного исвязанного в комплекс, сохраняется:е(t) + с(t) = e0.Это условие позволяет одно из дифференциальных уравнений системы (6.7) заменитьалгебраическим, и модель сводится к двум дифференциальным уравнениям:(6.9)c начальными условиями: s0(0)=s0 , c(0)=0.Введем безразмерные переменные и параметры:(6.10)Запишем уравнения (6.9) в безразмерном виде:(6.11)Из (6.10) следует, что (К)>0.Поскольку реакция превращения фермент-субстратного комплекса необратима, уже изсхемы реакций (6.6) ясно, что с течением времени весь субстрат будет превращен впродукт, и в стационарном состоянии концентрации и субстрата и комплекса станутравны нулю: x=0, y=0.Систему (6.7) нельзя решить аналитически.
Проанализируем качественно, как ведутсебя x(t) и y(t).Вблизи =0 dx/d <0. Этоозначает,что x уменьшаетсяот x=1.Втожевремя dy/dt>0, y растет от y=0 до величины y=x/(x+K), при которой правая частьуравнения для dy/dt обращается в нуль. После этого величина y будет уменьшаться донуля. Таким образом, концентрация фермент-субстратного комплекса y проходит черезмаксимум. В это время величина x (концентрация субстрата) монотонно уменьшается.Относительная концентрация свободного фермента e/e0 сначала убывает а затем сновавозрастает до величины e/e0=1, поскольку с течением времени субстрат исчерпывается, ивсе меньшая доля фермента оказывается связанной.
Кинетические кривые изображены нарис. 6.2.Рис. 6.2. Кинетика изменения безразмерных переменных в уравнении Михаэлиса-Ментен. а – сучетом области переходных процессов на малых временах (полная система 6.11). б – без учетаобласти переходных процессов (редуцированная система 6.12)Предположим, что концентрация субстрата значительно превышает концентрациюфермента: s0>>e0. Тогда из соотношений (6.10) следует, что <<1. Если условия ТеоремыТихонова выполняются (для уравнений Михаэлиса-Ментен это можно показать), мыимеем право заменить второе из уравнений (6.11) алгебраическим и найти«квазистационарную концентрацию» фермент-субстратного комплекса:.(6.12)По терминологии Тихонова, мы получим вырожденную систему:(6.13)Подставив выражение для y в дифференциальное уравнение для x, получим:.В размерном виде это – классическая формула Михаэлиса - Ментен для кинетикиизменения субстрата в ферментативной реакции:.(6.14)Таким образом, формула (6.14) верно отражает изменение концентрациисубстрата, но ничего не может сказать об изменении концентраций свободногофермента и фермент-субстратного комплекса, которые на малых временах ведутсебя немонотонно (см.
рис. 6.2).Величина Km называется константой Михаэлиса и имеет размерность концентрации.При s<K m скорость пропорциональна концентрации: 0 s/K m . Она соответствуетконцентрации субстрата, при которой скоростьравна половине максимальной.Максимальная скорость ферментативной реакции 0=k2e0 и зависит линейно от константыскорости стадии распада ферментативного комплекса, которую называютлимитирующейстадией.В эксперименте для оценки параметров ферментативной реакции используюткривую зависимости скорости реакции от концентрации субстрата (рис.6.3,формула 6.14)В ферментативных реакциях возможны гораздо более сложные типы динамическогоповедения: два или несколько устойчивых стационарных состояния, автоколебания,квазистохастические режимы.
Эти типы поведения мы рассмотрим в следующих лекциях.Они связаны с изменением характера фазового портрета системы, который содержит неодну стационарную точку, как это мы видели в лекциях 4, 5, а носить более сложныйхарактер. Для того, чтобы понять, как возможны такие усложнения в поведении системы,рассмотрим понятие бифуркации.Бифуркации динамических систем.Мы рассматриваем динамические модели биологических процессов, то есть считаем, чтосистема может быть описана системой дифференциальных уравнений:(6.15)Здесь x – вектор переменных,- вектор параметров.Пусть– стационарное решение – особая точка системы, координаты которойпредставляют собой решение системы алгебраических уравнений:.(6.16)Зафиксируем некоторое = *, и рассмотрим фазовые портреты системы при данномзначении параметра, а также при > * и < *.Фазовые портреты топологически эквивалентны, если существует невырожденноенепрерывное преобразование координат, которое переводит все элементы одногофазового портрета в элементы другого.
Для того чтобы представить себе такоепреобразование на поверхности, представим себе, что поверхность резиновая, ее можносжимать и изгибать, но нельзя перекручивать. При таких преобразованиях все начальныеточки будут однозначно переходить в точки деформированной «резиновой» поверхности,незамкнутые кривые будут переходить в незамкнутые, замкнутые – в замкнутые,связность множеств не будет нарушаться. Такое преобразование происходит с фазовымикривыми при невырожденном непрерывном преобразовании координат.Недаром говорят, что топология – это «резиновая геометрия»Если фазовые портреты при значениях > * и < * топологически не эквивалентны,это означает, что припроисходит качественная перестройка системы.
Тогдаговорят, что * — бифуркационное значение параметра.Простейший пример бифуркационного значения параметра – нулевое значениесобственной константы скорости роста в уравнении экспоненциального роста (2.7):.При r>0 стационарное значение x=0 – неустойчиво, при r<0 – устойчиво. r*=0 —бифуркационное значение параметра. Напомним, что биологический смысл величины r –разница коэффициентов рождаемости и смертности. Если рождаемость преобладает –популяция растет, если преобладает смертность – вымирает. Переход от выживания квымиранию – качественная перестройка системы.С понятием бифуркации мы также столкнулись в лекции 3, когдарассматривали смену режимов в дискретном уравнении Ферхюльста приувеличении параметра роста. Там режим монотонного роста сменялся режимомдвухточечного цикла, следующее бифуркационное значение параметраприводило к четырехточечному циклу, каждая дальнейшая бифуркация вела кудвоению предельного цикла, и, наконец, наступал хаос.Бифуркационную диаграмму для системы двух линейных автономныхуравнений мы рассматривали в лекции 4.
На рис. 4.11 представленабифуркационная диаграмма для системы двух линейных автономныхуравнений. На ней мы видим бифуркационные границы двух типов – линии –оси координат 0<x< ,<y< , которые отделяют области с разным типомособой точки или разным типом устойчивости, и точку (0,0) – началокоординат, где соприкасаются несколько различных областей.
Отметим, чтограницы устойчивый узел – устойчивый фокус и неустойчивыйфокус неустойчивый узел не являются бифуркационными, т.к. переходузелфокус (без смены устойчивости) приводит к топологическиэквивалентному фазовому портрету (его можно получить, «изгибая» плоскость).Дляоценки«сложности»бифуркациивводитсяпонятие«коразмерности». Коразмерность k совпадает с числом параметров, принезависимой вариации которых эта бифуркация происходит. В системепроисходитбифуркациякоразмерности k (codimk, dimension —размерность), есливнейвыполняются k условийтипаравенств.Значение k=0 соответствует отсутствию бифуркации в данной точке.
На рис.4.11. линии представляют собой бифуркации коразмерности 1, а началокоординат – бифуркацию коразмерности 2.Бифуркации разделяют на локальные и нелокальные. Все рассмотренныенами ранее бифуркации, а также другие бифуркации смены устойчивости илиисчезновения предельного множества в результате слияния с другимпредельным множеством (как мы это увидим при параметрическомпереключении триггера в лекции 7) – локальные.
Они диагностируются спомощью линейного анализа ляпуновских показателей (собственныхчисел). Нелокальные бифуркации нельзя определить на основе линейногоанализа окрестности стационарного состояния, здесь требуется нелинейныйанализ системы. К нелокальным бифуркациям относятся образованиесепаратрисных петель, касание аттрактором сепаратрисных кривых илиповерхностей.Бифуркации аттракторов принято подразделять на мягкие (внутренние)бифуркации и кризисы (жесткие бифуркации). Внутренниебифуркацииприводят к топологическим изменениям самих притягивающих множеств, незатрагивая их бассейнов притяжения – областей, из которых фазовыетраектории сходятся к данному аттрактору.Кризисы – бифуркации аттракторов, сопровождающиеся качественнойперестройкой границ областей притяжения (бассейнов) аттракторов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
