Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Кроме того, он позволяет широко варьировать(гетеро)ароматические и алкенильные заместители в конечных циклопропанах 2.4 благодарявозможности использования в реакции Кнёвенагеля разнообразных коммерчески доступныхили легко синтезируемых альдегидов 2.1.N-Оксид2.4qбылполученокислением(3-пиридил)циклопропана2.4рмета-хлорпербензойной кислотой в кипящем хлороформе (Схема 2-3). Стоит отметить, чтомалый цикл при этом не затрагивается и реакция идет с хорошим выходом.
Характернойособенностью спектров ЯМР 1Н иС N-оксида 2.4q, по сравнению со спектрами исходного133-пиридилпроизводным 2.4р, является смещение сигналов атомов углерода и водородаароматического кольца в более сильное поле. В первую очередь, это касается сигналовCH-групп, находящихся в орто-положениях к азоту пиридильного заместителя. Так, сигналыданных фрагментов проявляются в спектрах ЯМР 1Н соединения 2.4p при Н 8.48 и 8.51 м.д., асоединения 2.4q – при Н 8.04 и 8.07 м.д. Такая же тенденция наблюдается в спектре ЯМР 13C:C 148.7 и 150.4 м.д.
для 2.4p; C 138.0 и 139.4 м.д. – для 2.4q.59Схема 2-2Схема 2-360Кроме того,в работе были использованы представители другихтипов ДАциклопропанов, содержащих в качестве акцепторных заместителей карбонильные, нитрильные,нитро-группы.
Дикетоциклопропан 2.4ab удалось синтезировать аналогичным описанномувышеспособомсиспользованиемсинтетическойпоследовательности:конденсацияКнёвенагеля / реакция Кори-Чайковского (Схема 2-4). Однако использование того же методадля синтеза других карбонилсодержащих ДА циклопропанов оказалось невозможным,поскольку было установлено, что реакция электрофильных алкенов – эфиров 2-бензилиден-3оксобутановой кислоты – с метилидом диметилсульфоксония приводит к соответствующимдигидрофуранам [112].
Поэтому кетоциклопропаны 2.4ac,аd, а также нитроэфир 2.4ae итетразамещенный циклопропан-1,1-дикарбоксилат 2.4af были синтезированы нами по реакцииRh(II)-катализируемого (2+1)-циклоприсоединения с участием диазосоединений 2.5a-d инуклеофильных алкенов 2.6a,b (Таблица 2-1) [113]. Диазопроизводные 2.5a-d были полученыиз соответствующих эфиров 2.2a,d-f по реакции диазопереноса с тозилазидом.Схема 2-4Таблица 2-12.22.4EWGRR’deacadC(O)MeC(O)MeMeEtHHВыход[%]65672.22.4EWGRR’faaeafNO2CO2MeEtMeHPhВыход[%]5355Альтернативный подход, основанный на взаимодействии бромсульфониевых бромидов2.7a,b с метиленовыми компонентами 2.2g,h, был применен для синтеза ДА циклопропанов2.4ag,ah (Таблица 2-2).
В случае кетопроизводного 2.4ah стандартная методика [114] быламодифицирована: использовался больший избыток изобутирилацетата, а реакция проводиласьпри нагревании. Это позволило получить целевой циклопропан 2.4ah с умеренным выходом.61Однако использование других подходов к синтезу ДА циклопропанов оказалось в данномслучае безуспешным.Таблица 2-22.22.4EWGEWG’RghagahCNC(O)PriCNCO2EtHFВыход [%](две стадии)7736Синтез оптически активных циклопропанов (S)-2.4a,b был проведён по методу,описанному Джонсоном [115], и включал гидролиз рацемических диэфиров ()-2.4a,b досоответствующих дикарбоновых кислот 2.8a,b, получение их диастереомерных солей 2.9a,b вреакции с (S)-1-фенилэтиламином и раскристаллизацию последних (Схема 2-5).
При этомметодика,описаннаядикарбоксилатадля(S)-2.4aсинтеза[115],оптическибылаактивногомодифицирована2-фенилциклопропан-1,1намиприполучениипара-толилпроизводного (S)-2.4b [116]. В частности, было уменьшено время гидролиза ()-2.4b,что позволило избежать лактонизации. Циклопропан (S)-2.4b был получен с энантиомернымизбытком 96% (Рис. 2-1).Схема 2-562Рис. 2-1. ВЭЖХ-анализ образцов циклопропана 2.4b: а) рацемического и b) энантиомернообогащённого [(S)/(R)-2.4b – 98:2].Оптически активный ДА циклопропан (S)-2.4p был синтезирован с использованиемметода каталитического асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу [117, 118].
Дляэтого 3-винилпиридин обрабатывали смесью AD-mix-β (Схема 2-6); образующийся в результатеоптически активный диол (R)-2.10 превращали в димезилат (R)-2.11, который в реакции смалонатом 2.2а давал циклопропан (R)-2.4p. Определённое хроматографически соотношениеэнантиомеров (R)/(S)-2.4p составило 73:27 (Рис. 2-2).Схема 2-6Рис. 2-2. ВЭЖХ-анализ образцов циклопропана 2.4р: а) рацемического и b) энантиомернообогащённого [(R)/(S)-2.4p – 73:27].632-2. Стереоспецифическое нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторныхциклопропанов азид-ионом2-2.1. Разработка метода нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторныхциклопропанов азид-иономПри поиске оптимальных условий проведения реакций нуклеофильного раскрытия ДАциклопропанов азид-ионом мы опирались на известные принципиальные факторы, влияющиена успех реакций с участием ДА циклопропанов.
С одной стороны, в большинствепревращений ДА циклопропанов требуется их активация кислотами Льюиса [1–5, 8, 9, 12, 13].С другой стороны, раскрытие активированных циклопропанов нуклеофилами рассматриваетсякакSN2-подобныйпроцесс,гдеуходящаягруппа–этостабилизированныйэлектроноакцепторными заместителями карбанион. В связи с этим, мы изучили возможностьраскрытия ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом на модельном субстрате 2.4а как в условияхактивации кислотами Льюиса, так и в условиях, типичных для SN2-реакций (Таблица 2-3).Таблица 2-3XN3ДобавкаРастворитель(экв.)(экв.)1TMSN3PhCl2TMSN3 (3) TMSOTf (1.2)PhCl3TMSN3 (3)TMSOTf (3)PhCl4TMSN3 (3) TMSOTf (3.5)PhCl5NaN3 (2)ДМФА6NaN3 (2)ДМФАEt3NHCl (2)7NaN3 (2)ДМФАEt3NHCl (2)8NaN3 (1)ДМФАEt3NHCl (1)9NaN3 (2)ДМСОEt3NHCl (2)10NaN3 (2)NH4Cl (2)ДМФАаВыход определён по спектрам ЯМР 1Н.ОпытT[C]13113113113110050100100100100t[ч]881010444944Выхода[%]40606615096909486В качестве кислоты Льюиса мы использовали триметилсилилазид (TMSN3), который,согласно литературным данным, способен выполнять двойную роль: активатора ДАциклопропана и источника азид-иона [99].
Тем не менее, модельный циклопропан 2.4а оказалсяинертен в данном случае, даже в условиях продолжительного кипячения в хлорбензоле(Таблица 2-3, опыт 1). Мы предположили, что данный результат связан с недостаточнойактивностью TMSN3 как кислоты Льюиса и решили использовать двойную систему TMSOTf-64TMSN3, которая позволила конвертировать циклопропан 2.4а в целевой азид 2.12а (Таблица2-3, опыты 2-4).
При подборе количества и соотношения используемых реагентов былоустановлено, однако, что максимальный выход азида 2.12а в данных условиях не превышает66% (Таблица 2-3, опыт 4).При использовании азида натрия в ДМФА – типичной системы для проведения SN2реакций – конверсия циклопропана 2.4а в продукт 2.12а составила лишь 15% (Таблица 2-3,опыт 5). Дальнейшие исследования показали, что ни избыточные количества используемогоазида натрия, ни продолжительное нагревание не приводят к увеличению конверсии 2.4а в2.12а. Данные результаты позволили предположить, что раскрытие ДА циклопропанаазид-ионом в изучаемых условиях обратимо.
Для того чтобы проверить гипотезу обобратимости реакции, мы выделили целевой азид 2.12а в индивидуальном виде и обработалиего гидридом натрия в сухом ДМФА, необратимо сгенерировав малонат-анион 2.I-1 (Схема2-7). После нагревания данной реакционной смеси и последующей водной обработки намибыла получена смесь циклопропан 2.4а – азид 2.12а в соотношении примерно 85:15, чтоподтверждает наличие равновесия. В то время как высокая нуклеофильность азид-ионаявляется хорошо известным фактом, его способность выполнять функцию уходящей группы вSN2 процессах – редкий пример в органической химии.Схема 2-7Для того чтобы преодолеть проблему обратимости взаимодействия азид-иона сциклопропаном 2.4а, мы решили проводить реакцию в присутствии солей третичных аминов(Et3NHCl) или аммонийных солей (NH4Cl), способных протонировать промежуточнообразующийся малонат-анион 2.I-1, тем самым выводя его из равновесия.
Оптимизацияусловийреакциипроводиласьнамиприварьированииколичестваисточникаазид-иона/протона, температуры, продолжительности реакции (Таблица 2-3, опыты 6-10).Использование ДМСО вместо ДМФА существенно не влияет на эффективность процесса(Таблица 2-3, опыт 9), в то время как замена гидрохлорида триэтиламина на хлорид аммонияприводит к уменьшению выхода целевого соединения 2.12а на 10% (Таблица 2-3, опыт 10).Максимальный выход азида 2.12а – 96% – был получен нами при нагревании смеси65циклопропан 2.4а - NaN3 - Et3NHCl в соотношении 1:2:2 в ДМФА при 100 С в течение 4 ч(Таблица 2-3, опыт 7).Подобрав оптимальные условия проведения нуклеофильного раскрытия циклопропана2.4аазид-ионом,мыраспространили1,1-циклопропандикарбоксилатов2.4b-aaсэтуреакциюразличныминаширокийарильными,круггетарильнымииалкенильными заместителями в качестве донорной группы и синтезировали серию алкилазидов2.12b-аа с хорошими выходами (Таблица 2-4).
Отметим, что все синтезированные азиды2.12a-aa ранее не были описаны.Таблица 2-4Сигналы метиновых группв спектрах ЯМР 1H и 13СН [м.д.] (JHH [Гц]) {С [м.д.] (1JСН [Гц])}CHN3CH(CO2Me)2t[ч]T[C]Выход[%]a4100884.55 (дд, 3J 8.2, 6.5){63.9}3.55 (дд, 3J 7.7, 6.7){48.7}b5100814.52 (дд, 3J 8.9, 5.9){63.6 (144)}3.54 (дд, 3J 8.0, 6.5){48.6 (133)}c8100734.55 (дд, 3J 8.1, 6.5){63.2 (143)}3.51–3.56 (м){48.6 (133)}d7100784.52–4.55 (м){63.3 (142)}3.51–3.54 (м){48.5 (132)}e10100715.11 (дд, 3J 9.5, 4.6){62.5 (144)}3.61 (дд, 3J 8.5, 5.9){48.6 (133)}f4100774.50 (дд, 3J 9.0, 5.9){63.4 (142)}3.52 (дд, 3J 7.9, 6.6){48.7 (135)}g4100855.01 (дд, 3J 9.2, 5.5){57.6 (143)}3.56 (дд, 3J 8.1, 6.5){48.8 (133)}h10100724.94 (дд, 3J 9.2, 5.3){57.6 (146)}3.48 (дд, 3J 7.8, 6.7){48.8 (132)}i5100794.46 (дд, 3J 8.9, 6.0){63.8 (143)}3.47 (дд, 3J 7.8, 6.6){48.7 (133)}2.42.12EDG66j5.5100864.47–4.50 (м){64.0 (144)}3.53–3.56 (м){48.7 (133)}k4100754.46–4.51 (м){64.1 (144)}3.51–3.56 (м){48.5 (131)}4.14 (ддд, 3J 8.5, 8.1,5.9){62.5 (143)}4.72 (дд, 3J 9.4, 4.9){63.1 (143)}4.63 (дд, 3J 8.5, 6.0){63.5 (144)}4.65 (дд, 3J 9.3, 5.1){63.3 (143)}3.60 (дд, 3J 8.1, 6.4){48.4 (133)}l210080m248558n248561o410053p4100834.62 (дд, 3J 7.6, 7.1){61.6 (144)}3.54–3.58 (м){48.5 (133)}q2100614.54 (дд, 3J 9.4, 4.9){60.5 (144)}3.50 (дд, 3J 8.4, 5.9){48.0 (133)}r370714.44 (дд, 3J 8.5, 6.5){55.6 (144)}3.61–3.64 (м){48.8 (133)}s4100754.55 (дд, 3J 7.9, 6.9){56.6 (146)}3.53–3.55 (м){48.4 (138)}ta10100794.55–4.57 (м){56.6 (144)}3.50–3.52 (м){48.7 (133)}u5100794.80–4.83 (м){59.1 (145)}3.57–3.59 (м){48.6 (135)}v14100714.74 (дд, 3J 8.8, 5.9){57.1 (147)}3.65 (дд, 3J 7.8, 6.6){48.3 (133)}w6100814.94 (дд, 3J 8.2, 6.5){59.8 (146)}3.64 (дд, 3J 7.6, 6.9){48.5 (133)}x3100785.10 (дд, 3J 8.3, 6.3){62.4 (143)}3.69 (дд, 3J 7.8, 6.7){48.6 (133)}y350914.89 (дд, 3J 8.3, 6.6){57.5 (146)}3.66 (дд, 3J 7.7, 6.9){49.1 (132)}z350864.82 (дд, 3J 8.9, 6.0){57.2}3.63 (дд, 3J 7.9, 6.6){49.0}3.58 (дд, 3J 8.6, 5.8){48.3 (130)}3.55 (дд, 3J 7.9, 6.5){48.5 (133)}3.55 (дд, 3J 8.4, 5.9){48.4 (132)}674aaa50885.04 (дд, 3J 8.3,7.4){57.7}3.52 (дд, 3J 7.4, 7.2){49.1}Для синтеза 2.12t был использован диэтиловый эфир 2.4t.Раскрытие циклопропанов 2.4b-k, содержащих алкил, галоген и алкокси-группы вразных положениях ароматического кольца, а также пирролил-, фурил-, тиенил-, бензофурил-,бензотиенил- и индолилпроизводных 2.4r-aa приводит к получению соответствующих азидов2.12b-k,r-aa с высокими выходами (Таблица 2-4).
Нужно отметить, что 2-пирролил- и3-индолилзамещенные циклопропаны 2.4r,x-aa конвертируются в азиды 2.12r,x-aa при болеенизкойтемпературе.Сдругойстороны,введениевароматическоекольцоэлектроноакцепторных заместителей, таких как NO2, CO2R, CN-группы (циклопропаны 2.4m-o)приводит к образованию соответствующих азидов 2.12m-o с более низкими выходами.Аналогичное понижение выхода на 20% наблюдается при переходе от 3-пиридилциклопропана2.4р к его более электронообеднённому производному – 3-пиридил-N-оксиду 2.4q.Использование диэтиловых эфиров циклопропанов 2.4 вместо диметиловых эфиров (напримере фурилциклопропанов 2.4s,t) существенно не влияет на выход целевых азидов 2.12, нопонижает скорость реакции.Разработанная процедура раскрытия циклопропанов 2.4 системой NaN3 – Et3NHCl легкомасштабируется без снижения эффективности. Так, введение в реакцию в стандартныхусловиях 3.35 г (14 ммоль) циклопропана 2.4а приводит к азиду 2.12а с выходом 85%.Для всех использованных циклопропанов 2.4а-аа реакция протекает с исключительнойхемоселективностью – как атака азид-иона на более замещенное С2-положение трёхчленногоцикла.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
