Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Циклопропан-1,1-динитрилы в синтезе пятичленных N-гетероцикловЯмагатасколлегамипровёлсравнениереакционнойспособностициклопропандинитрила 1.1b и цианоэфира 1.1с по отношению к производным анилина34(Таблица 1-33) [69]. Было показано, что 1.1b раскрывается под действием анилинов в болеемягких условиях в сравнении с 1.1с, давая 2-амино-3-цианопирролины 1.114a-d черезпоследовательноенуклеофильноераскрытиемалогоциклаи1,5-циклизацию.Низконуклеофильные нитроанилины инертны по отношению к 1.1b,с в изученных условиях.Таблица 1-33XВыход [%]1.1141.115587451616165275723561.1141.115abcdeHMeMeOClBrНеобычный результат был получен Фу и Яном в реакции 1,1-дициано-2,3диарилциклопропанов1.116симинами1.117:вместоожидаемыхпродуктов(3+2)-циклоприсоединения 1.116 к 1.117 образуются пирролы 1.118 (Таблица 1-34) [70].Таблица 1-341.118RR’R”abcdefghH4-Me4-MeO4-Et4-But3-Cl4-BrH4-MeO4-MeO4-MeO4-MeO4-MeO4-MeO4-MeO3-ClMeMeMeMeMeMeMeMeВыход[%]76808273717868701.118RR’R”ijklmno4-Me4-MeO4-But3-Cl4-Me4-MeO3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl4-Br4-Br4-BrMeMeMeMeMeOMeOMeOВыход[%]75786568716663Для объяснения образования иминопирролов 1.118 авторами был предложен механизм(Схема 1-27), включающий нуклеофильное раскрытие циклопропана 1.116 анилином, которыйобразуется в результате гидролиза имина 1.117, 1,5-циклизацию 1.I-17 в пирролин 1.I-18 врезультатенуклеофильногоприсоединенияаминакциано-группе,окислительнуюароматизацию в пиррол 1.I-19 и образование имина 1.118 при взаимодействии 1.I-19 сальдегидом.35Схема 1-27Трёхкомпонентная реакция циклопропанов 1.116 с аминами и альдегидами такжеприводит к образованию пирролов 1.118 (Таблица 1-35), что косвенно подтверждаетпредложенный механизм.Таблица 1-351.118RR’bipqr4-MeO4-Me4-Me4-But4-MeO4-MeO3-Cl4-Br4-Cl3-NO2Выход[%]8580847680Цао с коллегами описал синтез пиразолов 120 на основе взаимодействия циклопропанов119 с гидразином в кипящем диметоксиэтане (Таблица 1-36) [71, 72].
Авторы предполагают, чтонапервойстадиивнутримолекулярноеобразуетсяциклопропилгидразоннуклеофильноераскрытиев1.I-20,условияхкоторыйреакцииспретерпеваетобразованиемдигидропиразола 1.I-21 (Схема 1-28). Элиминирование молекулы малонодинитрила из 1.I-21приводит к конечному пиразолу 1.120.Таблица 1-361.120ArabcdR = PhPh4-FC6H44-BrC6H44-ClC6H4Выход[%]1.120Ar58746970efghR = Ph2-ClC6H42,4-Cl2C6H44-MeC6H44-MeOC6H4Выход[%]75706955Выход[%]Ar = 4-F3CC6H4Ph90i2-Fu80j2-Th78k1.120R36Схема 1-281-2.4.
Синтез пирролоизоксазолидинов и -пиразолидиновСтратегия формирования гетеробициклов – производных пирролоизоксазолидинов 1.122и -пиразолидинов 1.129 – была разработана в группе Керра [73, 74]. Стратегия основана наиспользовании во внутримолекулярном нуклеофильном раскрытии ДА циклопропанов, вкоторых N-нуклеофил – эфир оксима, гидроксиламина или гидразон – находится в1,3-расположении с атакуемым углеродным центром трёхчленного цикла.В частности, было показано, что ДА циклопропаны 1.121 в присутствии каталитическихколичеств трифлата иттербия(III) изомеризуются в пирролоизоксазолидины 1.122, 1.124, 1.126(Таблицы 1-37, 1-38, Схема 1-29) [73].
При использовании оптически активных циклопропанов(S)-1.121 (ее>99%) были получены оптически активные продукты 1.122b,f,j,k с ее>99%, приэтом реакция сопровождается инверсией конфигурации атакуемого нуклеофилом стереоцентрациклопропана. Кроме того, было установлено, что конфигурация двойной связи в исходномэфире оксима определяет относительную конфигурацию стереоцентров в продукте реакции:транс-оксим даёт транс-1.122, цис-оксим – цис-1.122.
Поскольку оксимы 1.121 существуют восновном в виде транс-изомеров, их изомеризация приводит к транс-1.122 с высокимивыходами (Таблица 1-37). Проблема синтеза цис-1.122 была решена благодаря изменениюпоследовательности добавления реагентов: в изомеризацию под действием Yb(OTf)3 вводилипредшественники оксимов 1.121 – алкоксиамины 1.127, после чего к промежуточнообразующемуся изоксазолидину 1.I-22 добавляли альдегид (Таблица 1-38).Таблица 1-37транс1.122abcdefRPh4-BrC6H44-MeOC6H44-O2NC6H42-Py2-(6-Br)-NaphR’HВыход[%]9899а99999799атранс1.122ghijkаR’RStyr2-Me-Styri-Prt-BuPhHCO2MeБыл использован (S)-1.121.Выход[%]81858275а98а37Схема 1-29Таблица 1-38цис1.122abcdlmfRPh4-BrC6H44-MeOC6H44-O2NC6H42-Fu3-Fu2-(6-Br)-NaphВыход[%]988899918581100ацис1.122hnoijpаR2-Me-StyrEtn-Pri-Prt-Bun-HeptВыход[%]5070736082а70Был использован (S)-1.127.Механистически трансформация 1.121 в 1.122 может быть описана двухстадийнойпоследовательностью: 1) внутримолекулярным нуклеофильным раскрытием циклопропана врезультате атаки азотного центра оксима с образованием моноциклического интермедиата1.I-23и2)внутримолекулярнойреакциейМанниха,приводящейкформированиюбициклического продукта 1.122 (Схема 1-30).Схема 1-30Аналогичный процесс был осуществлён для Е-гидразонов 1.I-24, которые генерируютсяin situ из гидразинов 1.128 и альдегидов в присутствии каталитических количеств трифлатаиттербия при комнатной температуре и изомеризуются в транс-пирролопиразолидины 1.129при 40 С (Таблица 1-39) [74].
Процесс включает внутримолекулярную нуклеофильную атакуциклопропана гидразоном с образованием моноциклического интермедиата 1.I-25, которыйзамыкается в бициклический продукт транс-1.129 по реакции Манниха. Изомеры цис-1.12938могут быть получены в качестве основных продуктов при изменении порядка стадий в данномдомино-процессе: сначала проводится изомеризация гидразинов 1.128 в пиразолидины 1.I-26,которые с альдегидами образуют цис-1.129 (Таблица 1-40).Таблица 1-391.129RabcdePh4-MeOC6H44-O2NC6H42-NaphStyrВыход [%]трансцис858390 (>99% ee)801783-1.129Rfghij3-(N-Ts)Ind2-Fui-Prt-Bun-HeptВыход [%]транс цис60228985704814Таблица 1-401.129RabcdePh4-MeOC6H44-O2NC6H42-NaphStyrВыход [%]цис транс61204824а6618581756271.129R3-(N-Ts)Indf2-Fugi-Prhn-Heptjа>99% ee.Выход [%]цис транс72117522164953161-2.5. Синтез пиперидиновГруппа Керра разработала новый подход к синтезу замещенных пиперидинов 1.130 наоснове реакции циклопропанов 1.41 с N-бензилпропаргиламином в присутствии Zn(NTf2)2 вкачестве катализатора [75].
Процесс представляет собой каскад нуклеофильного раскрытияамином малого цикла в интермедиат 1.I-27 и последующей циклизации по Кониа, приводящейк продуктам 1.130 (Таблица 1-41). Подтверждением этому служит тот факт, что авторамудалось в процессе оптимизации – при использовании в качестве кислоты Льюиса трифлатаскандия(III) – выделить промежуточный ациклический продукт 1.I-27. Примечательно, чтоиспользование в реакции оптически активных циклопропанов приводит к пиперидинам 1.130 сполностью обращенной конфигурацией при соответствующем атоме углерода.39Таблица 1-411.130RabcdefgPhPMP4-NCC6H44-MeO2CC6H44-ClC6H44-BrC6H43,4-(OCH2O)C6H3abВыход [%](ee [%])96 (96)958093а95 (98)9595Амин (3 экв.), Zn(OTf2)2 (30 мол%).Амин (3 экв.), Zn(OTf2)2 (20 мол%).1.130RВыход [%]hijklmn2-Th2-Fu3-(N-Ts)IndVinylStyrMeH9284b99849359b73c,dсdАмин (1.5 экв.), Zn(OTf2)2 (15 мол%).Использовали толуол как растворитель.1-3.
Раскрытие третичными алифатическими аминамиСпецификой реакций активированных циклопропанов с третичными алифатическимиаминами является то, что амин в них выступает в роли инициатора раскрытия трёхчленногоцикла в нуклеофильный интермедиат, который способен реагировать с подходящимэлектрофилом. Последующее замещение амина другим нуклеофилом возвращает амин вреакционную среду, что позволяет использовать его как катализатор.Ду и Ванг описали интересный пример взаимодействия ДА циклопропана 1.131,содержащего в качестве одной из акцепторных групп фрагмент акрилата, с бензальдегидами вприсутствии диазабициклооктана (DABCO) с образованием изомерных лактонов 1.132 и 1.133(Таблица 1-42) [76]. Авторы предполагают, что на начальном этапе реакции третичный аминраскрывает циклопропан с образованием енолята 1.I-28, который конденсируется с альдегидом,давая 1.I-29 (Схема 1-31).
В интермедиате 1.I-29 происходит нуклеофильное замещение аминакарбоксильным атомом кислорода с последующим элиминированием молекулы спирта иобразование лактонов 1.132 и 1.133.Таблица 1-421.1321.133Rabc4-NO23-NO22-NO2t[ч]182223Выход[%]5051531.132/1.1331.1321.133R2.5:1>20:1>20:1fgh3-CF33,5-(CF3)23,5-(CF3)2t[ч]635644Выход[%]3128291.132/1.133>20:1>20:1>20:1404-CN3-CNde53644241>20:1>20:14-Cl4-Iij72482023>20:1>20:1Схема 1-31Группой Лианга было показано, что циклопропанкетамиды 1.134 также вступают вреакцию с DABCO [77].
При этом в отсутствие электрофила реакция приводит к стабильнымбетаинам 1.135, в которых дополнительная стабилизация анионного центра обеспечиваетсяобразованием водородной связи между атомом водорода амидной группы и кислороднымцентром енолята (Схема 1-32). При добавлении электрофильных реагентов – алкилгалогенидовE-Hal – происходит С-алкилирование енолятов 1.135 с промежуточным образованием солей1.I-30, обработка которых NaOH в течение получаса даёт кетолактамы 1.136, в течение 12 ч –лактамы 1.137 (Таблица 1-43).Схема 1-32Таблица 1-431.136REHalabcdePh4-TolPhPhPhMeMeBnCH2=CH-CH2CHC-CH2IIBrBrBrВыход[%]87898688901.137REHalabcd2-PyPhPhPhMeBnCH2=CH-CH2CHC-CH2IBrBrBrВыход[%]85848589Эта реакция была распространена Лиангом на электрофильные алкены, причёмпоказано, что использование третичного амина в каталитических количествах не снижаетэффективности процесса (Таблица 1-44) [78].41Таблица 1-441.138abcdefghijtВыход[h][%]EWG = COMe, EWG′ = CNPh7934-Tol1290PMP10892,4-Me2C6H310824-ClC6H412812-ClC6H412652-Cl-5-MeOC6H39612-O2NC6H412791-Naph7872-Py795RДополнительнобылонайдено,чтоtВыход[h][%]R = Ph, EWG = CNCN10a93R = Ph, EWG = COMeCO2Et695nCO2Bu597CO2But594SO2Ph698CONMe2 12351.138klmnopaвEWG′Реакцию проводили при 80 С.отсутствиедругихэлектрофиловсамициклопропаны 1.134 могут выступать в этой роли.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
