Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В частности, былоустановлено, что фенилциклопропан-1,1-нитроэфир 1.48а раскрывается анилином припродолжительном нагревании при 90 С, тогда как применение гексагидрата перхлоратаникеля(II) в качестве катализатора позволяет проводить эту реакцию при комнатнойтемпературе за меньшее время (Таблица 1-11).Таблица 1-111.49bcdefghiR3R4R1 = Ph, R2 = H2-BrC6H4H4-ClC6H4H3-(BocHN)C6H4HPhMePMPH4-O2NC6H4H-(CH2)4-(CH2)5-Выход[%]838666807192a90a,b63a1.49jR14-ClC6H4R2R3Выход[%]R4 = HHPh744-ClC6H478Ph76klVinylHaВремя реакции 48 ч.bИспользовали 2.1 экв.
амина.Эффективность предложенного метода была продемонстрирована с использованиемсерии 2-арил- и винилциклопропаннитроэфиров 1.48a-d и производных анилина и вторичных16циклических аминов в качестве нуклеофилов; в результате были синтезированы эфиры α-нитро--аминобутановой кислоты 1.49 с хорошими выходами.
Кроме того, при введении в реакциюоптически активных циклопропанов (R)- и (S)-1.48а и (S)-1.48e было найдено, что процессявляется энантиоселективным и протекает с полным обращением конфигурации при атоме С2исходного циклопропана (Схема 1-9).Схема 1-9Данная реакция была впоследствии распространена Шареттом на аналогичные циано- икетоэфиры 1.50 [39]. При использовании оптически активных ДА циклопропанов (S)-1.50а-сбыл получен такой же стереохимический результат: полное сохранение стереоинформации синверсией конфигурации стереоцентра при атоме С2 исходного циклопропана (Таблица 1-12).Таблица 1-12(S)-1.50abcee [%]>9998>99ROPMPOPMPPMPEWGNO2CNCO2Me(R)-1.51abcВыход [%]939698ee [%]>9998>99Мэттсон с сотрудниками предложили использовать дифторборилфенилмочевину 1.52для активации циклопропаннитроэфиров 1.48 в реакциях с аминами (Таблица 1-13) [40, 41].Механизм активации циклопропанов 1.48 заключается в координации мочевины 1.52 по нитрогруппе циклопропана (Схема 1-10).
Наличие дифторборильного заместителя в орто-положенииарила увеличивает эффективность реакции на 20%, что связывают с увеличением кислотностиамидных протонов за счёт координации бора по кислороду карбонильной группы в 1.52.17Таблица 1-131.481.49RВыход[%]1.49R’R”NH = PhNH2Выход[%]R’R”NH1.48a: R = Phaa87f90dl76q58en99r85fo77i78gp59m99s99Схема 1-10НуклеофильноераскрытиеоптическиактивногоДАциклопропана(S)-1.48gп-трифторметоксианилином проходит с полным сохранением стереоинформации и инверсиейконфигурации стереоцентра при атоме С2 исходного циклопропана (Схема 1-11). Полученныйэфир α-нитро--аминобутановой кислоты (R)-1.49p был далее использован для синтеза лактама1.54, проявляющего свойства обратного агониста СВ-1 рецептора.Схема 1-1118Асимметрический каталитический вариант нуклеофильного раскрытия активированныхциклопропанов аминами был недавно разработан группой Танга [42–44]. Для раскрытияциклопропан-1,1-диэфиров 1.55a-n вторичными аминами в продукты 1.56а-w использовалисьусловия, аналогичные предложенным в методе Шаретта [38].
При этом лучшего сочетаниявыход-энантиомерный избыток для продуктов 1.56 удалось достичь при использовании вкачестве лиганда для асимметрической индукции трис-инданоксазолина 1.57 (Таблица 1-14).Авторы [42–44] считают, что именно наличие третьего инданоксазолинового фрагмента в 1.57оказывает существенное влияние на регулирование скорости реакции и асимметрическуюиндукцию.Таблица 1-141.56RabcdefghijklmPh4-ClC6H44-BrC6H43,4-Cl2C6H34-O2NC6H44-Tol3-Tol4-MeOC6H42-MeOC6H43,4-(MeO)2C6H32-ThStyrVinylПредложенныйВыход[%](ее [%])90 (90)88 (94)86 (94)80 (95)75 (98)88 (95)93 (91)97 (94)59 (96)97 (92)95 (94)97 (84)93 (80)метод1.56RR’R”nopq4-MeOC6H42-FuPh4-MeOC6H43,4(MeO)2C6H33,4(MeO)2C6H34-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H4BnBnBnBnBnBnBn(CH2)2OTBSВыход[%](ее [%])98 (94)95 (90)71 (87)94 (91)Bn(CH2)2OTBS99 (90)BnCH2CH(OMe)299 (90)BnBnPhPMBCH2CO2EtAllylAllylAllyl82 (88)85 (91)95 (91)88 (90)rstuvwпозволяетодновременнопроводитьасимметрическоенуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов, приводящее к аминоэфирам 1.56 сее 90-97%, и кинетическое разделение исходного рацемического циклопропана 1.55 свыделением одного из изомеров с ее 88-95% (Таблица 1-15).19Таблица 1-151.551.56RКонверсия1.55 [%]abcfgPh4-ClC6H44-BrC6H44-Tol3-Tol5755555057Выход(R)-1.56 [%](ее [%])39 (90)40 (94)40 (97)46 (92)42 (96)Выход(R)-1.55 [%](ее [%])42 (93)43 (95)46 (93)49 (88)41 (93)Синтезированные аминоэфиры 1.56 могут быть далее легко трансформированы воптически активные N-гетероциклические соединения, например, функционализированныепиперидины 1.58 или -лактамы 1.59 (Схема 1.12).Схема 1-121-2.
Раскрытие аминами, сопровождающееся вторичными процессами1-2.1. Реакции циклопропан-1,1-диэфиров с первичными аминами. Синтез -лактамовПротекание вторичных процессов в реакциях активированных циклопропанов с аминамиобеспечивается наличием, как минимум, ещё одного электрофильного центра, локализованноговактивирующемакцепторномзаместителеисходногоциклопропана.Так,реакциинуклеофильного раскрытия циклопропанов, активированных сложноэфирными группами,первичными аминами могут сопровождаться -лактамизацией промежуточно образующихся-аминоэфиров в производные 2-пирролидона.Первый пример такой домино-реакции с участием винилциклопропан-1,1-диэфиров1.3a,b и алифатических аминов (Таблица 1-2 и комментарии к ней) был описан Стюартом иПагенкопфом в 1969 году [19].
В дальнейшем большинство подобных процессов былопроведено для спироактивированных циклопропанов, синтезированных на основе кислоты20Мельдрума. В частности, Данишефский описал образование лактама 1.30 с количественнымвыходом в реакции циклопропана 1.27 с анилином (Схема 1-6 и комментарии к ней) [31].Группой Бернабе предложен метод синтеза 2-оксопирролидинкарбоновых кислот 1.61реакцией спироактивированных циклопропанов 1.60 с NH4OH в диоксане (Таблица 1-16) [45].Показано, что электронные свойства заместителя R в фенильном кольце влияют на направлениеэтой реакции: лактамы 1.61 образуются только в случае донорных R, тогда как при наличииэлектрононейтральных или акцепторных арильных групп в 1.60 раскрытия циклопропана непроисходит,апродуктамиреакцииявляютсясоответствующие1-карбамоил-2-арилциклопропанкарбоновые кислоты.Таблица 1-161.61abcR2-Me4-Me4-MeOВыход [%]52a35a90Лактам 1.61 образуется вместе ссоответствующей 1-карбамоил-2арилциклопропанкарбоновой кислотой.aЧен с коллегами разработал стереоселективный подход к замещённым γ-бутиролактамам1.63 на основе нуклеофильного раскрытия тетразамещённых ДА циклопропанов 1.64анилинами (Таблица 1-17) [46, 47].
Авторы предполагают механизм образования 1.63,аналогичный предложенному Данишефским [31], когда промежуточно образующийся амин1.I-2 циклизуется в лактам 1.63 с выбросом молекулы ацетона. Стереорезультат реакциисогласуется с SN2-подобным механизмом нуклеофильного раскрытия циклопропана 1.62амином.Таблица 1-171.63abcdefghВыход[%]1.62a-d: R = OMeMe92H97MeCl96NO274Me97H98HCl97NO270R’R”1.63ijklmnopВыход[%]1.62e-h: R = PhMe94H98MeCl98NO276Me97H97HCl98NO277R’R”1.63qrstuvwxВыход[%]1.62e-h: R = PhMe96H98ClCl97NO268Me68H71NO2Cl70NO2R’R”21Группой Шоберта была описана интересная реакция аллиловых эфиров тетроловыхкислот 1.34a-d с первичными аминами в жёстких условиях (Таблица 1-18) [48].
Продуктыреакции – лактамы 1.64a-f – являются результатом сложного домино-процесса, на первойстадии которого эфиры 1.34 претерпевают перегруппировку Кляйзена и циклизацию по Кониа вспироциклопропаны 1.I-3. Нуклеофильное раскрытие трёхчленного цикла в 1.I-3 аминамиприводит к промежуточному образованию 1.I-4, последующая лактамизация которыхинициирует раскрытие фрагмента фуранона и приводит к конечным структурам 1.64a-f.Аналогичнаяреакционнаяспособностьпоотношениюкаминамхарактернадляаллилоксикумаринов 1.65a,b, которые в условиях микроволновой активации дают лактамы1.64g-k (Таблица 1-19).Таблица 1-181.64RR’XR”abcdefPhPhPhPhn-PrMeHHHHHMeCH2CH2CH2OCH2CH2Allyli-Bun-BuAllyln-BuEtO(CH2)31.64RR’R”ghijkMePhMeMePhMeHMeMeHAllylAllylBnn-Bun-BuВыход[%]947284716589Таблица 1-19Выход[%]5853516260Каскад нуклеофильного раскрытия спиро-активированных циклопропанов аминами и-лактамизации успешно применяется в синтезе физиологически активных соединений.
Так,группой Шнайдера был разработан полный синтез (±)-мартинеллиновой кислоты, производныекоторой являются антагонистами брадикининовых (B1, B2) рецепторов [49, 50]. В основусинтеза (Схема 1-13) положено раскрытие винилциклопропана 1.66 анилином с последующейлактамизациейиокислениемввинилпирролидон1.67,взаимодействиекоторогосN-бензилглицином и дальнейшее внутримолекулярное (3+2)-циклоприсоединение приводит ктетрациклическому диамину 1.68 – предшественнику (±)-мартинеллиновой кислоты.22Схема 1-13Катамредди и Карпентер предложили синтетический подход к потенциальнымантагонистам GPR119, которые могут использоваться для лечение диабета 2 типа (Схема 1-14)[51].
На первой стадии циклопропан Данишефского 1.27 под действием замещённого анилинатрансформируют в лактам 1.68, из которого далее в 4 стадии получают целевыепирролинопиримидины 1.72a,b.Схема 1-14Стратегия формирования бициклических -лактамов – производных пирролизинона ииндолизинона – описана в работах Данишефского с сотрудниками [52–54]. Стратегия основанана внутримолекулярном варианте нуклеофильного раскрытия циклопропан-1,1-диэфироваминами в условиях реакции Габриэля с последующей -лактамизацией. Сначала была изученареакция с участием циклопропанов 1.73a,b, длина боковой алифатической цепи в которыхпозволила сформировать пяти- и шестичленные циклические амины (Схема 1-15) [52, 53].Процесс в целом приводит к формированию бициклического центрального фрагмента вструктурах пирролизинона 1.74a и индолизинона 1.74b.Схема 1-15Разработанный метод был использован в рацемических синтезах пирролизидиновыхалкалоидов изоретронеканола и трахелантамидина (Схема 1-16) [53].23Схема 1-16Аналогичный подход был использован Данишефским в синтезе пирролоиндолов 1.79 и1.82 – структурных аналогов митомицина С (Схема 1-17) [54].Схема 1-171-2.2.
Реакции кетоциклопропанов с первичными аминами. Синтез производных пирролаАналогично циклопропан-1,1-диэфирам кетоциклопропаны могут участвовать в доминореакции с первичными аминами, приводящей к формированию пирролинового фрагмента.Первые систематические исследования в этой области были проведены группойфранцузскиххимиков подруководствомЛомме,которые разработалиэффективныесинтетические подходы к пирролинам исходя из циклопропан-1,1-кетоэфиров и кетоамидов[55–57].
На начальном этапе данных исследований было установлено, что электрофильныециклопропаны 1.83 в жёстких условиях вступают в реакцию с первичными алифатическими иароматическими аминами, давая пирролины 1.84a-k с хорошими выходами (Таблица 1-20) [55].Эксперименты, проведённые для прояснения механизма этой реакции, показали, что имин 1.85,полученный из циклопропана 1.83а и бензиламина, не даёт пирролина 1.84g при нагревании,однако аналогичный эксперимент в присутствии метиламина приводит к смеси пирролинов241.84а и 1.84g. Этот результат указывает на то, что реакция протекает через межмолекулярноенуклеофильное раскрытие циклопропана амином с последующей 1,5-циклизацией, а не черезперегруппировку Клоука.Таблица 1-201.84abcdefghijkRR’OMeMeOEtPhNHMeMeR”Men-BuPhAllyli-Pr(CH2)2OHBnBnMeMeBnВыход [%]8075706868607069956563Разработанный метод синтеза пирролинов был положен в основу подхода кпирролизидиновому алкалоиду изоретронеканолу в рацемическом виде (Схема 1-18) [55].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
