Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 10
Текст из файла (страница 10)
При этом продуктов атаки нуклеофила на С3-положение обнаружено не было.Нуклеофильное раскрытие стирил-производного 2.4l, в свою очередь, может инициироватьсяатакой на С2-положение циклопропана, а также на Сβ-атом двойной связи. Мы нашли, что и вданном случае реакция протекает хемоселективно и приводит исключительно к азиду 2.12l.Строение и состав синтезированных азидов 2.12 были установлены с помощью данныхЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В спектрах ЯМР 1Н иС азидов 2.12 характеристичными являются сигналы атомов водорода и углерода метиновой13группы CHN3 (Таблица 2-4). Так, в спектрах ЯМР 1Н атому водорода этой группы отвечаетдублет дублетов в области Н 4.1–5.1 м.д.
(3J 7.6–9.5, 3J 4.6–7.1 Гц). Атом углерода той жегруппы в спектре ЯМР 13С дает сигнал при С 56–64 м.д. (1JCH 143–147 Гц). В спектрах ЯМР 1Натому водорода метиновой группы фрагмента CH(CO2Me)2 соответствует сигнал при Н 3.5–3.768м.д.; резонанс атома углерода этой же группы наблюдается при С 48–49 м.д. В ИК-спектрахсоединений 2.12 наблюдаются интенсивные полосы поглощения в области 1755–1730 см-1,соответствующие валентным колебаниям СО-группы, а также интенсивные полосы при2130-2100 см-1, отвечающие валентным колебаниям N3-группы.Проведяварьированиедонорныхзаместителейвисходных1,1-циклопропан-дикарбоксилатах 2.4а-аа, мы изучили возможность использования ДА циклопропанов,активированных другими акцепторными заместителями.
Мы нашли, что дикетон 2.4ab,кетоэфиры 2.4ac,ad,ah, нитроэфир 2.4ae, динитрил 2.4ag являются подходящими субстратами илегко вступают в реакцию с азид-ионом в аналогичных условиях (Таблица 2-5). Всеиспользованные субстраты 2.4ab-ae,ag,ah оказались более реакционноспособными в сравнениис диэфиром 2.4а. Кетоэфиры 2.4ac,ad,ah полностью конвертируются в соответствующие азиды2.12ad-af при 90 С в течение 1–4 ч, в то время как раскрытие нитроэфира 2.4ae в продукт2.12ab протекает за 2 ч при 55 С.
Дицианоциклопропан 2.4ag и индандион 2.4ab являютсясамыми реакционноспособными из изученных ДА циклопропанов и вступают в реакцию с азидионом уже при комнатной температуре.Аналогично диэфирам 2.12а-аа в спектрах ЯМР1Н и13С соединений 2.12ab-agхарактеристичными являются сигналы атомов водорода и углерода метиновых групп Ar-CH-N3и EWG-CH-EWG’ (Таблица 2-5).
Так, сигналы группы Ar-CH-N3 соединений 2.12ab-agнаблюдаются в интервалах химических сдвигов Н 4.4–5.0 и С 62–64 м.д., которые идентичныхимическим сдвигам сигналов таких же метиновых групп в диэфирах 2.12а-аа. Для группыEWG-CH-EWG’ сигналы атомов водорода в спектрах ЯМРН соединений 2.12ab-ag1наблюдаются также в аналогичном диэфирам 2.12а-аа интервале при Н 3.6–4.0 м.д. В то жевремя сигналы атомов углерода этой же группы смещены в более слабое поле ( С 53–56 м.д).Исключение составляют нитроэфир 2.12ab и динитрил 2.12aс. Сильный дезэкранирующийэффект NO2-заместителя в 2.12ab приводит к слабопольному сдвигу резонансных сигналовметиновой группы CH-NO2, которые наблюдаются при Н 5.1–5.4 и С 85 м.д.
Две нитрильныегруппы в 2.12aс, наоборот, оказывают сильное экранирующее влияние на соседний атомуглерода, резонанс которого наблюдается при С 20.1 м.д.69Таблица 2-52.42.12T Выходt[ч] [C][%]aeab25576agac32543acad49080adaeСигналы метиновых группв спектрах ЯМР 1H и 13СН [м.д.] (JHH [Гц]) {С [м.д.] (1JСН [Гц])}Ar-CH-N3EWG-CH-EWG’34.57 (дд, J 10.8,5.43 (дд, 3J 10.4, 3.9)3.9){85.2 (149)}{62.1 (143)}5.12 (дд, 3J 7.7, 6.4)4.64 (дд, 3J 8.6, 6.5){85.1 (149)}{62.5 (143)}4.77 (дд, 3J 10.3,3.97 (дд, 3J 9.3, 5.7)4.8){20.1 (143)}{62.2 (143)}4.49 (дд, 3J 8.9, 5.9)3.59–3.63 (м)4.52 (дд, 3J 8.0, 6.7)3.64–3.68 (м){63.8 (143), 63.9{55.9 (130), 56.2(143)}(131)}3ahaf1abag690794.49 (дд, 3J 8.9, 5.9)4.52 (дд, 3J 7.9, 7.0){63.9, 64.0}3.57–3.61 (м)3.62–3.66 (м){56.3, 56.5}3.78–3.84 (м, 2H){53.4 (130), 53.5(131)}3.15 (дд, 3J 7.4, 5.6){50.2 (129)}90904.40 (дд, 3J 9.6, 5.2)4.52 (дд, 3J 9.8, 4.9){63.2 (144), 63.4(143)}25855.03 (дд, 3J 9.7, 6.1){62.6 (145)}Согласно данным спектров ЯМР 1Н и13С азиды 2.12ab,ad-af, молекулы которыхсодержат два стереоцентра, образуются в виде смесей двух диастереомеров в примерно равныхсоотношениях.
Кроме того, в спектрах ЯМР образцов кетоэфиров 2.12ad-af наблюдаютсянаборы сигналов соответствующих енольных форм 2.12’ad-af (Таблица 2-6). В частности, вспектрах ЯМР 1Н 2.12’ad-af характеристичными сигналами являются синглеты при Н 12.9–13.1м.д., отвечающие атомам водорода ОН-групп.
Двум четвертичным атомам углерода двойнойсвязи енолов 2.12’ad-af соответствуют характеристичные сигналы в сильнопольной ислабопольной области спектра при С 94–96 и 175–182 м.д. Наличие равновесия между парамидиастереомеров 2.12ad-af через енольные формы 2.12’ad-af делает невозможным их разделениепри обычных условиях.70Таблица 2-62.12’RR’XМольная доляв растворе CDCl3 [%]adaeafMeEtEtMeMei-PrHHF9295Сигналы С=С-ОНв спектрах ЯМР 1H и 13СН [м.д.]С [м.д.]12.8895.9175.112.9696.1175.113.1293.8182.1Таким образом, нуклеофильное раскрытие ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом являетсяэффективным общим подходом к различным типам труднодоступных ациклическихполифункционализированных соединений 2.12 со стратегически важным 1,3-взаимнымрасположением азидной группы и заместителей CO2R, COR, NO2, CN.
Это позволяетрассматривать полученные азиды 2.12 как перспективные реагенты для синтеза различныхгетероциклических систем.2-2.2. Синтез производных -азидомасляной кислотыНа следующем этапе данного исследования нами был разработан one pot метод синтеза4-азидо-4-арилбутиратов 2.13, основанный на последовательности реакций нуклеофильногораскрытия ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом и деалкоксикарбонилирования по Крапчо.
Напервой стадии мы проводили реакцию 1,1-циклопропандикарбоксилатов 2.4a,b,g,i-k,q,х сазидом натрия в оптимизированных условиях, после чего реакционную смесь, к которой былодобавлено шесть эквивалентов воды, выдерживали длительное время при 140 C (Таблица 2-7).Было установлено, что для ДА циклопропанов 2.4a,b,g,i-k,х, содержащих фенильный и болеедонорные ароматические заместители, выходы конечных азидоэфиров 2.13a-g варьируются вдостаточно узких пределах (65–85%). Однако аналогичный процесс с участием N-оксида 2.4qприводит к азидоэфиру 2.13h с выходом всего 28%. Попытки ввести в эту реакциюпиридилциклопропан 2.4р оказались неудачными, поскольку в условиях реакции Крапчопроисходит N-алкилирование пиридильного заместителя, что приводит к образованию сложнойсмеси продуктов деалкоксикарбонилирования и N-алкилирования.71Таблица 2-7t[ч]Выход[%]a1585bb2080gc28762.42.13aijArde2023Сигналы метиновой и метиленовой группв спектрах ЯМР 1H и 13СН [м.д.] (JHH [Гц]) {С [м.д.] (1JСН [Гц])}CHN3CH2CO2Me34.54 (дд, J 8.2,2.36–2.44 (м)6.2){65.3}4.52 (дд, 3J 8.2,2.36–2.43 (м)6.2){65.1 (142)}4.99 (дд, 3J 8.2,2.39 (ддд, 2J 16.4, 3J 8.4, 7.0)6.0)2.43 (ддд, 2J 16.4, 3J 8.6, 6.4){59.0 (141)}714.48 (дд, 3J 8.2,6.4){65.2 (143)}2.36–2.42 (м)814.48 (дд, 3J 8.2,6.3){65.3 (143)}2.33–2.41 (м)2.31–2.40 (м)kf24654.45 (дд, 3J 8.0,6.5){65.4 (142)}xg24685.03–5.05 (м){63.8 (142)}2.42–2.51 (м)284.61 (дд, 3J 8.1,5.9){61.7 (144)}2.38 (ддд, 2J 16.8, 3J 7.0, 6.8)2.45 (ддд, 2J 16.8, 3J 7.6, 7.4)qhВ спектрах ЯМР 1Н и1213С соединений 2.13а-h сигналы атомов водорода и углеродаметиновой группы CHN3 проявляются в тех же областях, что и аналогичные сигналы диэфиров2.12а-аа, – при Н 4.5–5.1 и С 59–65 м.д.
При этом сигналы метиленовой группы CH2CO2Meзакономерно смещаются в более сильное поле и наблюдаются при Н 2.3–2.5 и С 30 м.д.72Разработанный одностадийный процесс является простым подходом к 4-азидобутиратам2.13 и служит альтернативой двухстадийной процедуре, предложенной Керром [102].Соединения 2.13 являются предшественниками 4-аминобутиратов, производных важнейшегонейромедиатора -аминомасляной кислоты (ГАМК).
4-Аминобутираты могут усиливать илиослаблятьнейромедиаторноедействиеГАМК,атакжеявляютсяперспективнымисоединениями для лечения заболеваний центральной нервной системы [119].Мы показали, что в реакции нуклеофильного раскрытия азид-ионом с успехом могутиспользоваться ДА циклопропаны с двумя геминальными донорными заместителями, то есть счетвертичным электрофильным центром трёхчленного цикла. Принимая во внимание, что приатаке азид-ионом один карбозаместитель у реакционного центра С2 выступает в роли уходящейгруппы (фрагмент малоната или аналогичная анионстабилизирующая группа), SN2-подобныереакции таких циклопропанов можно сравнить с нуклеофильным замещением в третичныхгалогенидах, для которых SN2-процессы малоэффективны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
