Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 13
Текст из файла (страница 13)
для (2RS,4SR)-2.21а и C 87.9 и 172.4м.д для (2RS,4RS)-2.21а, соответственно. В спектрах ИК индивидуальных диастереомеров 2.21анаблюдаются характеристичные широкие полосы валентных колебаний группы О-Н при3500-3200 см-1.Формально двухстадийная дегидратация 2.21а приводит к замещенному пирролу 2.22а(Схема 2-15). В спектре ЯМР1Н соединения 2.22а атому водорода метиновой группыпиррольного фрагмента отвечает дублет при Н 6.86 м.д. с дальней КССВ 4J 2.9 Гц междууказанным протоном и водородом группы NH. Сигнал последнего наблюдается в более слабомполе при Н 9.11 м.д.
Пиррол 2.22а был описан ранее, и полученные нами спектральные данныеполностью соответствуют литературным [141].Схема 2-1585При проведении реакций Штаудингера / аза-Виттига между трифенилфосфином иизопропильным производным 2.12af образуется смесь пирролинов 2.20b и 2.20’b (Схема 2-16).С помощью ЯМР-мониторинга данной реакции мы установили, что первоначальнообразующийся один из диастереомеров пирролина-1 2.20b со временем превращается в другойстереоизомер, а также претерпевает миграцию водорода с образованием таутомерногопирролина-2 2.20’b (Рис. 2-9). В спектрах ЯМР 1H реакционных смесей, образующихся придобавлении PPh3 к азиду 2.12af, можно видеть характеристичные сигналы метиновых группфрагментов CH(CO2Et) диастереомерных пирролинов-1 2.20b, которые проявляются при Н 3.80и 3.88 м.д.
В спектре ЯМР 1H изомерного пирролина-2 2.20’b наблюдается уширенный синглетпротона NH-группы при Н 4.49 м.д., а также изолированная ABX-система (2J 14.7, 3J 11.5, 3J8.2 Гц), X-часть которой проявляется при Н 4.78 м.д. Сделанные отнесения согласуются слитературными данными для родственных соединений [142].Схема 2-16Рис. 2-9. Фрагменты спектров ЯМР 1H реакционных смесей через а) 3 часа и b) 24 часа последобавления трифенилфосфина к азиду 2.12af.86Интересно, что смесь пирролинов 2.20b и 2.20’b, в отличие от 2.20а, устойчива кокислению кислородом воздуха, что связано, по-видимому, со стерическими препятствиями,создаваемыми изопропильным заместителем.
Однако при попытке хроматографическогоразделения реакционной смеси на силикагеле мы обнаружили, что пирролины 2.20b и 2.20’bполностью окисляются в диастереомерные спирты 2.21b, которые были выделены виндивидуальном виде и охарактеризованы.Анализ спектров ЯМР 1Н и13С диастереомерных спиртов 2.21b и отнесение основногоизомера к (2RS,4SR)-2.21b и минорного изомера к (2RS,4RS)-2.21b базировались насопоставлении со спектральными данными, полученными для родственных соединений 2.21a.Характеристичными сигналами в спектрах ЯМР1Н 2.21b также являются трёхспиновыеABX-системы (2J 14.0, 3J 7.8, 3J 6.1 Гц для (2RS,4SR)-2.21b и 2J 13.5, 3J 8.1, 3J 7.1 Гц для(2RS,4RS)-2.21b) атомов водорода фрагментов СНСН2 со слабопольной Х-частью в области Н5.1–5.4 м.д.
В спектрах ЯМР 13С 2.21b четвертичным атомам углерода фрагментов С(OH)CO2Etотвечают сигналы в той же области при С 87–88 м.д., что и для аналогичныхгидроксипирролинов 2.21а. В то же время сигналы атомов углерода иминовых фрагментов C=Nдля соединений 2.21b смещены на 8 м.д.
в более слабое поле в сравнении с 2.21а и проявляютсяпри 180 м.д.Относительно высокая стабильность пирролинов 2.20b и 2.20’b к окислению в спирт2.21b сыграла ключевую роль в успешном выполнении формального полного синтезааторвастатина (Схема 2-17). В данном случае стадии окисления 2.20b в 2.21b необходимо былоизбежать, поскольку дегидратация спирта 2.21b, проведённая по аналогии с 2.21а (Схема 2-15),оказалась неэффективной. Кроме того, ряд других использованных методик (H2SO4 / этанол[143], Al2O3 / CH2Cl2 [144], POCl3 / пиридин [145]) также не позволил нам синтезироватьцелевой пиррол 2.22b.
В итоге, нам удалось провести ароматизацию промежуточнообразующихся пирролинов 2.20b и 2.20’b в пиррол 2.22b с помощью дегидрирования напалладии [146]. Для этого мы совместили все три реакции – Штаудингера, аза-Виттига идегидрирования – в одну технологическую стадию, разработав one pot метод трансформацииазида 2.12af в пиррол 2.22b. Так, выдерживание трифенилфосфина с кетоазидом 2.12af ворто-ксилоле в атмосфере аргона в течение 12 часов приводит к полной конверсии 2.12af впирролины 2.20b и 2.20’b, после чего к реакционной смеси добавляется палладий на угле, и врезультате дегидрирования при кипячении образуется пиррол 2.22b с высоким выходом (Схема2-17).87В спектре ЯМР 1H 2.22b, подобно 2.22а, характеристичными сигналами являются дублетпротона метиновой группы пиррола при Н 6.77 м.д. и уширенный слабопольный синглетпротона NН-группы при Н 8.38 м.д.
Величина КССВ четвёртого порядка между этимипротонами составила 3.0 Гц. Для атома углерода той же метиновой группы в спектре ЯМР 13С2.22b наблюдается сильнопольный сигнал при C 107.5 м.д. (1JCH 173 Гц), характеристичныйдля электронообогащенной ароматической системы пиррола. В спектре ИК 2.22b валентнымколебаниям группы N-H отвечает широкая интенсивная полоса в области 3300 см-1.Схема 2-17Бромирование [147] 2.22b и последующая реакция кросс-сочетания по Сузуки [148]приводит к тетразамещенному пирролу 2.23, структурный фрагмент которого входит в составаторвастатина. Синтез аторвастатина исходя из 2.23 был описан ранее [149].2-3.2.
Синтез N-гетероциклов с предварительной СН-функционализацией алкилазидовНаличиеактивированногоCH-фрагментавазидах2.12позволяетпроводитьдополнительную модификацию алкильной цепи с помощью реакций нуклеофильногозамещения и присоединения (Схема 2-18). Эти простые операции открывают широкиевозможности для синтеза различных замещенных азот-содержащих гетероциклов.88Схема 2-182-3.2.1. Синтез производных пиррола и пиридинаПримером дополнительной функционализации активированной СН-группы в молекулахалкилазидов 2.12 с помощью нуклеофильного замещения и последующего образованияпятичленного гетероцикла служит синтез пирролина 2.25 (Схема 2-19).
На первой стадии мыпровели ацилирование азида 2.12a бензоилхлоридом. Далее выделенное кетопроизводное 2.24было введено во взаимодействие с трифенилфосфином, которое инициирует последовательныереакции Штаудингера и аза-Виттига, приводящие к пирролину 2.25 с высоким выходом.Схема 2-19Для обоих соединений – пирролина 2.25 и его ациклического предшественника 2.24 вспектрах ЯМР 1Н наблюдаются трёхспиновые системы АВХ (2J 13.1, 3J 8.5, 3J 6.9 Гц для 2.25 и2J 14.8 , 3J 9.2, 3J 3.9 Гц для 2.24) (Таблица 2-9).
При этом если для кетоазида 2.24 химическиесдвиги протонов А и В метиленовой группы имеют близкие значения ( Н 2.73 и 2.77 м.д.), то вслучае пирролина 2.25 наблюдается закономерное увеличение разницы в химических сдвигах89этих же протонов (Н 2.61 и 3.39 м.д.). Х-части проявляются в слабопольной области спектровпри Н 4.97 м.д. для 2.24 и Н 5.37 м.д. для 2.25.
В спектрах ЯМРС соединений 2.24 и 2.2513характеристичными являются сигналы четвертичных атомов углерода фрагментов С(CO2Me)2 вобласти С 70 м.д., а также групп С=О и С=N при С 191 и 170 м.д., соответственно. Притрансформации азида 2.24 в циклический имин 2.25 сигнал атома углерода метиновой группыCHN смещается в слабое поле более, чем на 10 м.д.: с С 62 для 2.24 до С 74 м.д. для 2.25.Введениедвухатомноголинкераспомощьюалкилированияазидов2.12α-галогенкетонами открывает простой путь к шестичленным N-гетероциклам. Так, нами былразработан двухстадийный синтетический подход к тетрагидропиридину 2.27 исходя из азида2.12а (Схема 2-20).
На первой стадии малонильный фрагмент в 2.12а алкилировался4-бромфенацилбромидом, после чего полученный ациклический продукт 2.26 вводился вреакции Штаудингера / аза-Виттига с трифенилфосфином.Схема 2-20В спектрах ЯМР 1Н и 13С соединений 2.26 и 2.27, в сравнении с гомологами 2.24 и 2.25,появляются дополнительные сигналы атомов водорода и углерода изолированной метиленовойгруппы.
В спектрах ЯМР 1Н это АВ-системы в области Н 3.7–3.9 и 3.0–3.5 м.д. для 2.24 и 2.25,соответственно, с характеристичными значениями геминальных КССВ 2J 18 Гц. В остальномспектральные картины для ациклических гомологов 2.24 и 2.26 подобны (Таблица 2-10). В тоже время при переходе от пятичленного имина 2.25 к шестичленному имину 2.27прослеживаются закономерные изменения значений вицинальных КССВ, связанные сконформационными изменениями в циклах.Таблица 2-10Соединения2.24Сигналы СН2СН-группыв спектре ЯМР 1НН [м.д.] {JHH [Гц]}АВХ2.732.774.97{2J 14.8 , 3J 9.2, 3J 3.9}Сигналы в спектре ЯМР 13CC [м.д.] {JCH [Гц]}C(CO2Me)2CHNC=X66.562.4{145}190.8(X = O)902.612.2523.395.37370.873.6{136}170.0(X = N)54.062.9{142}195.4(X = O)51.959.7{135}162.6(X = N)3{ J 13.1, J 8.5, J 6.9}2.512.262.664.66{2J 15.0, 3J 9.7, 3J 3.7}1.892.2722.784.7533{ J 13.7, J 11.3, J 4.7}Модификация азидов 2.12 по малонильному фрагменту с помощью введенияорто-нитрофенильного заместителя открывает возможности построения оксиндолсодержащихсистем.
Нами был разработан простой способ синтеза производного спирооксиндол-3,3’пирролидина 2.29 (Схема 2-21), центральный структурный фрагмент которого встречается вомногих природных (например, спиротрипростатин А, элакомин, хорсфилин) и синтетическихбиологическиактивныхсоединениях[150].Нашподходк2.29основываетсянапервоначальном взаимодействии азида 2.12b с 2,4-динитрохлорбензолом по реакциинуклеофильного ароматического замещения. На второй стадии продукт арилирования 2.28восстанавливается смесью цинка и хлорида аммония [151]. В ходе этого процесса происходитвосстановление азидо- и нитро-групп в амино-группы, которые взаимодействуют с обеимикарбонильными функциями.
Таким образом, данную реакцию можно рассматривать кактандемный процесс, который характеризуется одновременным образованием индольного ипирролидинового циклов в 2.29, что отличает его от большинства предложенных подходов кспирооксиндол-3,3’-пирролидинам.Согласно данным спектров ЯМР 1Н и13С продукт 2.29 образуется в виде смеси двухдиастереомеров в примерно равном соотношении. В алифатической области спектра ЯМР 1Ннаблюдаются АВХ-системы фрагмента пирролидона с сильнопольной АВ-частью в области Н2.2–3.0 м.д. и слабопольной Х-частью при Н 5.1 м.д. Об образовании бициклической системыоксиндола можно судить по характеристичным [152] сильнопольным сигналам в ароматическойобласти спектров ЯМР при Н 6.3–7.1 м.д.
и С 100–110 м.д. Спиро-атому углерода отвечаютсигналы при С 60 м.д. В спектре ИК диастереомеров 2.29 наблюдается широкая интенсивнаяполоса в области 3450–3200 см-1, характеристичная для валентных колебаний групп N-H.91Схема 2-21Нуклеофильное присоединение по Михаэлю также является подходящим процессом длямодификации азидов 2.12 по активированной СН-группе. Данный подход позволяет получатьсоединения с 1,5-расположением азидной и карбонильной групп.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
