Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 12
Текст из файла (страница 12)
При этом связьC1-C3, напротив, укорачивается, а барьер атаки по свободному положению C3 возрастает.Иными словами, введение арильного заместителя не только активирует геминальноеположение, но и дезактивирует вицинальное положение по отношению к нуклеофилу.Подобного эффекта можно было ожидать при переходе к дифенилпроизводному 2.4af.Действительно, связь C1-C2 существенно поляризована (1.561 Å), однако рассчитанноезначение барьера раскрытия 2.4af азид-ионом по положению C2 (∆G≠ = 31.2 ккал/моль)оказалось выше соответствующих значений как для 2.4a (∆G≠ = 24.4 ккал/моль), так и для 2.4aj(∆G≠ = 28.8 ккал/моль).
Полученный результат позволяет предположить, что в субстрате 2.4af снуклеофильной атакой по атому C2 может конкурировать атака по незамещенному положениюC3. Тем не менее, расчёт показал, что ПС раскрытия по C3 лежит выше, чем по С2, примерно нату же величину (∆G = 6.9 ккал/моль), что и в случае 2.4a (∆G = 6.6 ккал/моль). Основываясь накачественной корреляции между вычисленными энергетическими барьерами и реакционнойспособностью 2.4, мы предположили, что раскрытие циклопропана 2.4af азид-ионом должнопроисходить при более высокой температуре, чем в случае циклопропанов 2.4a,аj, как атака позамещённому C2-положению. И действительно, мы обнаружили, что 2.4af раскрываетсяазид-ионом только при 135 С, образуя исключительно третичный азид 2.13i (Схема 2-8).Полученныерезультатыуказываютнасущественныйвкладорбитальныхвзаимодействий, что характерно для SN2-реакций как синхронных процессов [129].
Активацияположения C2 в 2-фенилциклопропане 2.4а по сравнению с 2.4aj может быть связана состабилизацией ПС для 2.4а в результате сопряжения между орбиталью N-C2-C1, образованнойнуклеофилом, электрофильным центром и уходящей группой, и -системой ароматическогозаместителя. В ПС, соответствующем С3-атаке азид-иона на циклопропан 2.4а, фенильныйзаместитель не оказывает стабилизирующего действия и экранирует подход нуклеофила, темсамым замедляя реакцию. В случае 2,2-дифенилциклопропана 2.4аf наблюдается аналогичныйэффект,обеспечивающийпреимуществоатакипоположениюC2.Однаковторойароматический заместитель создаёт дополнительные стерические препятствия, приводящие кросту обоих энергетических барьеров на ~7 ккал/моль по сравнению с соответствующимизначениями для 2.4а (Таблица 2-9).Таким образом, результаты квантовохимических расчётов согласуются с SN2-подобныммеханизмом нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом в изученныхусловиях.
Кроме того, мы показали, что расчёты дают возможность прогнозировать условияпроведения данной реакции для новых ещё не изученных циклопропанов типа 2.4.792-3. Полифункционализированные алкилазиды в синтезе N-гетероцикловСинтезированные азиды 2.12 и 2.13 содержат разнообразные функциональные группы,которые определяют реакционные возможности этих соединений при проведении различныхвнутри- и межмолекулярных превращений с их участием. В рамках данного исследования мыпоказали, что полифункционализированные алкилазиды 2.12 и 2.13 с успехом могут бытьиспользованы в качестве темплатов для простой и эффективной сборки целого рядаN-гетероциклов, широко востребованных при создании лекарственных препаратов [16].Разработанные нами для этого синтетические стратегии основаны на первоначальнойдополнительной функционализации азидо-группы, донорного заместителя, активированногоСН-фрагмента в молекулах 2.12 и 2.13 и последующих внутримолекулярных реакциях (Схема2-1).
Модификация азидо-группы заключалась в её восстановлении в амино-группу или вгенерации иминофосфорана, что позволило нам проводить дальнейшие превращения сучастием карбонильной функции и синтезировать -лактамы или циклические имины (Раздел2-3.1). Функционализация активированной СН-группы соединений 2.12 была проведена спомощью реакций нуклеофильного алифатического и ароматического замещения, а такженуклеофильногоприсоединения(РазделПоследующее2-3.2).формированиеN-гетероциклических структур: производных пиррола, пиридина, триазола, тетразола, –проводилосьсиспользованием(3+2)-циклоприсоединения[132],реакцийШтаудингера-лактамизации./аза-ВиттигаДополнительная[130,131],функционализацияэлектронодонорной группы с использованием реакции электрофильного ароматическогозамещения (формилирования) позволила нам затем применить последовательность реакцийШтаудингера/аза-Виттига/восстановления/-лактамизациидляформированияполиконденсированной гетероциклической структуры – дипирролоизохинолина (Раздел 2-3.3).Кроме того, разработанные стратегии были использованы для получения природныхсоединений и синтетических лекарственных средств – (-)-никотина и предшественникааторвастатина(гиполипидемическоголекарственногосредстваизгруппыстатинов,коммерчески доступного в виде кальциевой соли под торговым названием названием Lipitor®).802-3.1.
Синтез пятичленных N-гетероциклов с использованием реакций Штаудингера иаза-Виттига1,3-Расположение азидной функции (как скрытой формы аминогруппы) и карбонильнойгруппы позволяет проводить 1,5-циклизацию соединений 2.12 и 2.13 и открывает простой путьк пятичленным N-гетероциклам, в том числе производным ГАМК (Схема 2-10).Схема 2-10Для осуществления такого превращения с участием азидов 2.12 и 2.13 мы использовалипоследовательности реакций Штаудингера / гидролиза иминофосфорана / -лактамизации либоШтаудингера / аза-Виттига, приводящих к пирролидонам либо пирролинам, которые далеемогут быть трансформированы в замещенные пирролидины или пирролы.Так, взаимодействие трифенилфосфина с азидами 2.12,2.13 приводит к образованиюиминофосфоранов 2.15 [133].
Стоит отметить, что данные соединения относительно стабильныпри комнатной температуре и могут храниться в отсутствие влаги несколько недель.Иминофосфоран 2.15a, образующийся в реакции азида 2.12а с трифенилфосфином (Рис. 2-5),был нами выделен и охарактеризован. В частности, характеристичным сигналом в спектре ЯМР1H соединения 2.15a является дублет дублетов дублетов протона метиновой группы CHN приН 4.06 м.д. (3JPH 19.4, 3JHH 8.6 и 4.8 Гц) с типичной величиной вицинальной константыспин-спинового взаимодействия (КССВ) 1Н-31Р. В спектре ЯМРP химический сдвиг сигнала31атома фосфора (P 9.5 м.д.) принимает промежуточное значение между аналогичнымивеличинами для трифенилфосфина (P -5 м.д.) и трифенилфосфиноксида (P 29 м.д.).81Рис.
2-5. Реакция Штаудингера азида 2.12а с трифенилфосфином. Фрагменты спектров ЯМР 1Hазида 2.12а и иминофосфорана 2.15а.Гидролиз промежуточно образующихся иминофосфоранов 2.15a,b при кипячении вовлажном ТГФ [134] приводит к аминомалонатам 2.16a,b, которые в условиях реакциициклизуются в γ-лактамы 2.17a,b с высокими выходами (Схема 2-11).Схема 2-11Данный подход был применен в полном синтезе (-)-никотина исходя из оптическиактивного циклопропана (R)-2.4p (Схема 2-12). Первая стадия – раскрытие (R)-2.4p азид-иономв ациклический азид (S)-2.12p – проводилась в стандартных условиях. Реакция, как иожидалось, протекает стереоспецифично и сопровождается инверсией хирального центра (Рис.2-6). Однако на второй стадии – деалкоксикарбонилировании диэфира (S)-2.12p по Крапчо –потребовалась оптимизация условий (проводилась на рацемическом диэфире2.12p).Использование типичных для данной реакции растворителей (влажные ДМСО или ДМФА)приводит к быстрому осмолению реакционной смеси и получению целевого моноэфира 2.13j снизкими выходами (Схема 2-13).
С учётом того, что для других арилзамещенных азидов 2.12такой проблемы не возникало (Таблица 2-7), мы предположили, что побочные процессы могут82быть связаны с первичным алкилированием азота пиридина метилхлоридом, выделяющимся впроцессе реакции Крапчо [135]. В качестве единственного побочного низкомолекулярногопродукта декарбоксилирования соединения 2.12р нами был выделен кетон 2.19. Вывод обобразовании соединения 2.19 был сделан на основании соответствия данных спектров ЯМРлитературным [136].Схема 2-12Схема 2-13Рис. 2-6. ВЭЖХ-анализ образцов азида 2.12p: а) рацемического и b) энантиомернообогащенного [(S)/(R)-2.12p – 76:24].83Для того чтобы избежать алкилирования азота пиридинового фрагмента, мы проводилидеалкоксикарбонилирование (S)-2.12p в пиридине в качестве растворителя [137] и смоглиполучить целевой моноэфир (S)-2.13j с хорошим выходом (Схема 2-12). Обработка (S)-2.13jтрифенилфосфином с последующим гидролизом иминофосфорана (S)-2.15b и циклизациейпромежуточно образующегося метилового эфира 4-амино-4-(3-пиридил)бутановой кислотыприводит к лактаму (S)-2.14b.
Восстановление [138] (S)-2.14b алюмогидридом лития ихемоселективноеN-метилирование[139]пирролидина(S)-2.18поЭшвайлеру-Кларкузавершают синтез (-)-никотина.Введение кетоазидов 2.12ad-af в реакцию с фосфинами открывает простой путь кзамещенным пирролинам и пирролам. Так, обработка 2.12ae трифенилфосфином инициируетдомино процесс, включающий реакции Штаудингера и аза-Виттига с последующимспонтанным окислением [140] промежуточно образующегося пирролина 2.20a, что приводитсразу к гидроксипирролину 2.21а (Схема 2-14).
Оба диастереомера 2.21а были выделены виндивидуальном виде, причём для основного изомера (2RS,4SR)-2.21а удалось выраститьмонокристалл и выполнить рентгеноструктурный анализ (Рис. 2-7). На основании данных РСАбыли сделаны отнесения спектров ЯМР 1Н и 13С к структурам конкретных изомеров (Рис. 2-8).Схема 2-14Рис. 2-7. Структура основного изомера (2RS,4SR)-2.21а по данным РСА в представленииатомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью (CCDC 1010133).84Рис. 2-8. Фрагменты спектров ЯМР 1H индивидуальных диастереомеров 2.21a.В спектрах ЯМР 1Н диастереомеров 2.21a наблюдаются различающиеся между собойтрёхспиновые АВХ-системы (2J 14.0, 3J 7.5, 3J 6.7 Гц для основного изомера (2RS,4SR)-2.21а и2J 13.6,33J 7.7,J 7.3 Гц для минорного изомера (2RS,4RS)-2.21а) атомов водородаСНСН2-фрагментов (Рис.
2-8). При этом AB-часть системы в случае основного диастереомера(2RS,4SR)-2.21а наблюдается при Н 2.34 и Н 2.56 м.д., в то время как для минорного изомера(2RS,4RS)-2.21а – при Н 2.02 и Н 2.91 м.д. В случае обоих изомеров в области Н 4 м.дпроявляются сигналы протонов спиртовых групп, имеющие уширенные резонансные линии. Вспектрах ЯМРC характеристичными являются сигналы четвертичных атомов углерода13фрагментов C(OH)CO2Et и С=N при C 87.2 и 172.0 м.д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
