Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Было показано, что раскрытие 1.170 азид-ионом в отсутствиеисточника протонов приводит к азидометилзамещённому -бутиролактону 1.171 с более низкимвыходом (условия b), чем при добавлении кислоты (условия а) (Схема 1-47). Аналогичнопротекает раскрытие 1.170 при использовании фталимида калия в качестве источникаN-нуклеофила.Схема 1-47На основании разработанной реакции Ли предложил метод синтеза оптически чистогоN-Boc-β-пролина 1.175 (Схема 1-48) [101].Схема 1-48Нуклеофильное раскрытие высоко напряженного ДА циклопропана 1.143 азид-ионом вазидопирролоиндолин 1.176 проходит в очень мягких условиях при комнатной температуре(Схема 1-49) [90].
В качестве источника протонов в данной реакции был использованпара-толуолсульфонат пиридиния (PPTS).Схема 1-49Керр с коллегами разработали удобный синтетический подход к -азидобутиратам1.178a-l – предшественникам производных -аминомасляной кислоты [102]. Метод основан на52домино-реакции, включающей нуклеофильное раскрытие циклопропанкарбоновых кислот1.177a-l азид-ионом с последующим декарбоксилированием (Таблица 1-53). Было найдено, чтоаналогичные циклопропан-1,1-диэфиры не вступают в реакцию с азидом натрия в изученныхусловиях.Таблица 1-53t[ч]Выход[%]1.178t[ч]Выход[%]a278g256b276h246c0.587i278d0.595j258e262k279f260l2631.178RRБыло показано, что при использовании оптически активного циклопропана (S)-1.177aреакция протекает с полным сохранением оптической информации, при этом конфигурациястереоцентра не изменяется.
Для определения абсолютной конфигурации стереоцентра в 1.178абыл синтезирован описанный ранее оптически активный лактам 1.180 и проведеносопоставление углов вращения [α]D (Схема 1-50).Схема 1-50Для объяснения полученных результатов авторами [102] был предложен механизм(Схема1-51),включающийпромежуточноеобразованиеацилазида1.I-37,которыйпретерпевает [3,3]-сигматропную перегруппировку в кетен 1.I-38. Гидролиз 1.I-38 ипоследующее декарбоксилирование 1.I-39 даёт азидомоноэфир 1.178.
Данный механизмсогласуется с полученным стереохимическим результатом и объясняет инертность в этойреакции циклопропан-1,1-диэфиров.53Схема 1-51При введении в эту реакцию ДА циклопропанов 1.181, которые содержат ворто-положении арильного заместителя алкинильный фрагмент, промежуточно образующиеся-азидобутираты1.I-40претерпеваютвнутримолекулярное(3+2)-циклоприсоединениеазидо-группы к тройной связи С-С, приводящее к трициклическим триазолам 1.182 (Таблица1-54) [103].Таблица 1-541.182RВыход[%]1.182aH80e61b77f30c72g39d73h53RВыход[%]Активированный циклопропан 1.183, в котором в качестве акцепторного заместителявыступаетамидиновыйфрагментиндолохинолиновойсистемы,претерпеваетдиастереоселективное раскрытие при действии эквимолярной смеси NaN3-NH4Cl в азид 1.184(Схема 1-52) [104]. В отличие от аналогичной реакции с участием циклопропанкарбоновыхкислот 1.177 (Схемы 1-50, 1-51) раскрытие 1.183 происходит с обращением конфигурациистереоцентра исходного циклопропана, что указывает на SN2 подобный механизм этой реакции.Схема 1-52Нуклеофильноераскрытиеактивированныхциклопропанов,аннелированныхкглюкопиранозидному остатку, описано в работах Зоу [105, 106].
Раскрытие азид-иономнестабильного циклопропанкарбальдегида 1.I-41, который генерируется in situ из гликозидов1.185a,b в присутствии основания, происходит в мягких условиях при комнатной температуре иприводит к азиду 1.186а (Схема 1-53). Аналогичный кетоциклопропан 1.187 реагирует с азидом54натрия только при длительном кипячении в метаноле, давая продукт 1.186b. В обоих случаяхраскрытиепроисходитстереоселективнособращениемконфигурацииреагирующегостереоцентра.Схема 1-53Чандрасекаран с коллегами показали [107, 108], что алкоксициклопропанкарбоксилаты1.188a-c легко раскрываются под действием системы азид натрия-иодсукцинимид, давая-азидоиодиды 1.189a-c (Схема 1-54, Таблица 1-55). При этом только одновременная активациятрёхчленного цикла сложноэфирной и алкокси-группами позволяет провести эту реакцию, в товремя как замена донора или акцептора в 1.188 другими активирующими группами не приводитк положительным результатам.
В частности, было найдено, что 2-алкил- и 2-арилциклопропан1,1-диэфиры, а также алкоксизамещённые гем-дихлорциклопропаны инертны в изученныхусловиях.Схема 1-54Для разработки синтетических подходов к псевдодисахаридам найденная реакция былараспространена на ДА циклопропаны 1.188d-g, содержащие углеводные фрагменты (Таблица1-55).Сшивкасовторымуглеводнымостаткомпроисходитврезультате(3+2)-циклоприсоединения N3-группы в образующихся азидоиодидах 1.189 к терминальнымацетиленам, и приводит к триазолам 1.190.Таблица 1-551.1881.189t[ч]с481.189Выход[%]1.19070aR’Выход[%]4855def48141875b60аc58аd54а7574аВыход 1.190 в двухстадийном синтезеисходя из циклопропана 1.188.g1469Авторы [107, 108] предполагают, что раскрытие циклопропанов 1.188 системойNaN3-NIS инициируется электрофильной атакой NIS, приводящей к интермедиату 1.I-42,который трансформируется в более стабильный интермедиат 1.I-43 (Схема 1-55).
Финальнаястереоспецифичная атака азид-иона приводит к 1.189 с транс-расположением азидо-группы ииодацетатного заместителя.Схема 1-55Таким образом, на сегодняшний день наиболее изученными среди N-нуклеофилов вреакциях с активированными циклопропанами стали первичные, вторичные и третичныеалифатические и ароматические амины. На основе этих реакций разработаны методы синтезафункционализированных алкиламинов как в рацемической, так и в оптически активной форме.В то же время примеры раскрытия циклопропанов другими N-нуклеофилами, среди которых иазид-ион, являются более редкими. Большинство таких процессов имеют ограничения поучаствующим в реакции субстратам и описаны на единичных примерах.56ГЛАВА 2. Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропановазид-ионом.
Синтез N-гетероциклов (Обсуждение результатов)Анализ литературных данных показал, что на сегодняшний день основными объектамиисследования в реакциях с азид-ионом были электрофильные циклопропаны [27, 32, 91, 98].Кроме того, опубликованы единичные примеры таких реакций с участием высоконапряжённыхспироактивированных и каркасных циклопропанов [90, 99, 100, 104, 106]. При этом метода,основанного на SN2-подобном раскрытии ДА циклопропанов азид-ионом, до настоящеговремени описано не было.В синтетическом подходе к -азидоэфирам, недавно опубликованном Керром [102],циклопропанкарбоновые кислоты 1.177 реагируют с азид-ионом через промежуточноеобразование ацилазидов, которые претерпевают [3,3]-сигматропную перегруппировку (Схема1-51).МетодЧандрасекарана[107,108]базируетсянаэлектрофильномраскрытииалкоксициклопропанкарбоксилатов 1.188 системой NIS/NaN3 (Схема 1-55).
Оба метода имеютсущественные ограничения, поскольку другие типы ДА циклопропанов, в том числе наиболееинтенсивно изучаемые 2-замещённые 1,1-циклопропандикарбоксилаты, не реагируют с азидионом в этих условиях.В то же время разработка общего метода нуклеофильного раскрытия ДА циклопропановазид-ионом открывает синтетически простой путь к целому классу алифатических азидов,функционализированных карбонильными, карбоксильными, сложноэфирными, амидными,нитрильными, нитро-группами в качестве акцепторных заместителей и ароматическими,гетероароматическими, алкенильными, алкильными, алкоксильными группами в качестведоноров.
Такая функционализация наделяет данные соединения широкими синтетическимивозможностями реагентов для синтеза органических соединений разнообразных классов.В связи с этим, в рамках настоящей работы было проведено обширное исследованиенуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов, активированных различными донорными иакцепторными заместителями, азид-ионом, найдены оптимальные условия реакции, иразработанобщийметодсинтезаполифункционализированныхалкилазидовкакврацемической, так и в оптически активной форме (Схема 2-1) [109]. Более того, былпродемонстрирован высокий синтетический потенциал полученных соединений.
С этой цельюбыли разработаны подходы к разнообразным пяти-, шести-, семичленным N-гетероциклам и ихполициклическим производным, в том числе природным и синтетическим физиологическиактивным соединениям. В основу разработанных подходов были положены реакции57Штаудингера, аза-Виттига, Михаэля, нуклеофильного алифатического и ароматическогозамещения, (3+2)-циклоприсоединения.Схема 2-1582-1. Синтез исходных донорно-акцепторных циклопропановОсновными объектами исследования в данной работе стали диэфиры 2-арил-,2-(гетарил)- и 2-(алкенил)циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 2.4а-аа, которые являютсятипичными представителями ДА циклопропанов, в последнее время активно использующихся ворганическом синтезе [1–3, 5]. Циклопропаны 2.4а-аа были синтезированы нами по удобнойдвухстадийной схеме исходя из ароматических альдегидов 2.1а-z и малонатов 2.2a,b (Схема2-2).
На первой стадии синтеза альдегиды 2.1 вводились в реакцию Кнёвенагеля с малоновымиэфирами 2.2a,b, приводящую к алкенам 2.3а-аа, из которых в условиях реакции метиленовогопереноса с участием метилида диметилсульфоксония (реакция Кори-Чайковского) былиполучены целевые ДА циклопропаны 2.4а-аа [110, 111]. Данный метод синтеза циклопропановотличается простотой, эффективностью, масштабируемостью и не требует применениядорогостоящих реагентов и катализаторов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
