Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Таким образом, сразу две молекулыциклопропана 1.134а-с участвуют в формировании конечных лактамов 1.139а-с (Схема 1-33).Схема 1-331-4. Раскрытие N-гетероароматическими соединениями1-4.1. Раскрытие пиридинамиПервыйпримерраскрытияактивированныхциклопропановпиридинамибылопубликован в середине прошлого века Кингом [79]. В реакцию с пиридином в присутствиипара-толуолсульфокислоты вводили i-холестен-6-он 1.140, который после длительногонагревания давал соль 1.141 (Схема 1-34).Схема 1-34В отсутствие источника протонов активированные циклопропаны раскрываютсяпиридином с образованием бетаинов. Как было показано выше, циклопропан Данишефского421.27 и динитроциклопропан 1.31 реагируют с пиридинами при комнатной температуре, образуясоответствующие бетаины 1.29 и 1.32d,e (Схема 1-6, Таблица 1-5).(3+2)-Аннелирование ДА циклопропанов по связи N-C пиридинов, хинолинов иизохинолинов описано в работах Пагенкопфа и Ванга с сотрудниками [80, 81].1-4.2.
Раскрытие индоламиТипичными реакциями ДА циклопропанов с производными индола являются С2 и С3алкилирование индолов циклопропанами, а также (3+2)-циклоприсоединение циклопропановпо связи С2-С3 индолов [82–89]. При этом хемоселективность процесса в основном зависит отположения заместителей в индоле. В то же время при введении в реакцию сциклопропандиэфиром 1.1а N-незамещённого скатола в жёстких условиях наряду с(3+2)-циклоприсоединением протекает N-алкилирование, приводящее к продукту 1.142 (Схема1-35) [84].Схема 1-35В группе Ренье разработали синтез высоко напряженного ДА циклопропана 1.143,который способен раскрываться целым рядом нуклеофилов в очень мягких условиях [90]. Вчастности, было показано, что раскрытие 1.143 индолом при катализе основанием в продукт1.144 протекает при 0 С за 5 мин (Схема 1-36).Схема 1-36Нуклеофильное раскрытие тетрафторбората циклопропилтрифенилфосфония 1.145индолом в основных условиях описано в работе Чанга [91] (см.
следующий раздел, Таблица1-47).1-4.3. Раскрытие ди- и триазоламиПятичленные гетероциклы с несколькими атомами азота – ди- и триазолы – также суспехом могут выступать в качестве нуклеофилов в реакциях раскрытия активированных43циклопропанов. Так, группой Катсуки был предложен метод раскрытия циклопропан-1,1диэфиров 1.1a, 1.15a,b, 1.41b ди- и триазолами в условиях катализа кислотой Льюиса имикроволновой активации [92]. Основными продуктами реакции являются моноаддукты 1.146,однако в большинстве случаев в соизмеримых количествах образуются диаддукты 1.147(Таблица 1-45). Кроме того, в реакциях 1,2,4-триазола и пурина происходит образованиерегиоизомерных моноаддуктов 1.146’.Таблица 1-45RR’R”t[мин]EtHH101.146 (1.146’)1.14776%14%EtMeMe1083%MePhH1089%Et-(CH2)54037%EtEtEtEtHMeHHHMeHH1040%36%41%28%48%26%10104037%21%33%EtMeMe1037%19%20%44EtEtEtHHHH10H45%22%52%33%10H41%5-33%Цилопропан Данишефского 1.27 в реакции с избытком пиразола в аналогичных условияхпретерпевает нуклеофильное раскрытие и амидирование вторым эквивалентом пиразола, даваяпродукт 1.148 (Схема 1-37).Схема 1-37Чанг с коллегамиописалпроцесс, в основу которого положено раскрытиететрафторбората циклопропилтрифенилфосфония 1.145 пиразолами в основных условиях ипоследующее взаимодействие промежуточно образующегося илида фосфора 1.I-31 салифатическими и ароматическими альдегидами по Виттигу [91].
Данный метод позволяетсинтезировать пиразолзамещённые алкилиден- и бензилиденбутираты 1.149 исключительно ввиде Е-изомеров (Таблица 1-46).Таблица 1-46Выход[%]1.149a91b801.149RВыход[%]1.149h90o50i83p27RRВыход[%]45c75j43qd56k43ri-Bu53e82l32sc-Pent10f83m85tc-Pr55g86n50uH3690Аналогичные реакции были проведены с целым рядом N-нуклеофилов, генерируемых восновных условиях из морфолина, индола, сульфонамида, а также с азид-ионом (Таблица 1-47).Таблица 1-47Выход [%]1.149Nu-Выход [%]v85xN3-53w57y1.149Nu-55Ниу и Гуо с сотрудниками разработали метод синтеза ациклических производныхнуклеозидов на основе нуклеофильного раскрытия винилциклопропан-1,1-диэфиров 1.3a-eпуринами [93]. Было найдено, что региоселективность процесса определяется используемыминициатором.
Активация кислотами Льюиса направляет реакцию по пути 1,3-присоединения,причём катализ MgI2 даёт N7-аддукты 1.150a-i, тогда как использование AlCl3 приводит кN9-аддуктам 1.151a-k (Таблица 1-48). В присутствии каталитических количеств Pd2(dba)3CHCl3реакция протекает по пути сопряжённого 1,5-присоединения с образованием N9-аддуктов1.52a-k (Таблица 1-49).Восстановление продуктов 1.151 и 1.152 позволяет получать структурные аналогиациклических нуклеозидов 1.153 и 1.154, например, пенцикловира и фамцидовира,проявляющих анти-ВИЧ активность (Схема 1-38).46Таблица 1-481.150abcdefghiRR’R”Выход[%]X = N, Y = CHEtClHMeClHi-PrClHt-BuClHMeIHMeClClX = CH, Y = NEtHHX = CH, Y = CHEtHHX = CH, Y = CMeEtHH1.151728464413133R”Выход[%]X = N, Y = CHEtClHMeClHi-PrClHt-BuClHMeIHEtOEtHEtN-PipClEtc-PentHEt9-PhenHX = CH, Y = CHEtHHX = CH, Y = NEtHHabcdefghi82R’R88j71kТаблица 1-49Выход[%]R’ = Cl, R” = HEt82aMe82bi-Pr75ct-Bu56dCF3CH237eR’ = 9-Phen, R” = HEt69f1.152R1.152RR’R”ghMeEtIn-PrSHHВыход[%]6392iEtCl67jEtCl89kEtCl51798767634448896282618747Схема 1-381-4.4.
Раскрытие пиримидинамиЕщё один подход к структурным аналогам нуклеозидов был разработан Шао ссотрудниками [94]. Метод основан на взаимодействии циклопропанированной ликсозы 1.155 спиримидинами, приводящем к нуклеозидам 1.156a,b (Схема 1-39). Описанная реакцияпротекает в мягких условиях при дополнительной кислотной активации циклопропана 1.155.Схема 1-391-5.
Раскрытие нитрилами (реакция Риттера)Активированные циклопропаны способны выступать в качестве алкилирующих агентовв реакции Риттера с нитрилами, давая функционализированные амиды. В качестве инициаторовданной реакции могут быть использованы как сильные, так и слабые кислоты Льюиса взависимости от активности исходного циклопропана.Палумбо с сотрудниками разработали реагент на основе триметилсилилхлорида,борфторида серебра и ацетонитрила для проведения раскрытия ДА циклопропанов в мягкихусловиях [95].
Эффективность реагента была продемонстрирована на примере раскрытиякетоциклопропана 1.19а в ациклический амид 1.157а (Таблица 1-50).Таблица 1-501.157abtВыход[ч][%]1.19a: R’ = PhMe664Vinyl555R”1.157cdtВыход[ч][%]1.19c: R’ = MeMe655Vinyl545R”48Группой Ванкара было найдено, что аналогичное раскрытие кетоциклопропанов 1.19а,c,приводящее к амидам 1.157a-d, может быть проведено в присутствии концентрированнойсерной кислоты [96].Шоберт с сотрудниками показали [33], что спироактивированные ДА циклопропаны 1.33вступают в реакцию с нитрилами при катализе трифлатом иттербия(III) – кислоты Льюисасредней силы (Схема 1-40).
Предполагаемый механизм включает координацию кислотыЛьюиса по акцепторной группе 1.33 и раскрытие трёхчленного цикла с образованиеминтермедиата 1.I-32. Последующая атака нитрилом плоского карбокатионного центра в 1.I-33со стерически менее загруженной стороны приводит к (R*,R*)-ацетамидам 1.158а-с.Схема 1-40Недавно в группе Джианга был разработан эффективный синтетический подход кпроизводныминдолизинона1.161,которыйоснованнадомино-реакциимеждукетоциклопропанами 1.159a-h и бензонитрилами 1.160a-q, содержащими электронодонорные(гетеро)ароматические заместители (Таблица 1-51) [97].
Было показано, что реакция протекаетчерез промежуточное образование амида 1.I-34 по Риттеру с последующей -лактамизацией в1.I-35 и электрофильным ароматическим замещением (Схема 1-41).Таблица 1-51RPh4-FC6H44-ClC6H44-MeC6H4PhRPhR’, R” = H, X = HВыходR[%]803-CF3C6H4853-FC6H4843-ClC6H4721-NaphR’, R” = H, X = Br694-FC6H4R’, R” = H, X = HВыход[%]84Выход[%]8570665570R = Ph, X = HВыходR’R”[%]-(CH2)232-(CH2)366-(CH2)460-(CH2)550BnBn47AllylAllyl55R = Ph, X = HВыходR’R”[%]MeH76494-FC6H44-ClC6H4RPhВыход[%]579084R’, R” = H, X = HВыходR[%]724-ClC6H4MeAllylMeAllyl7160Выход[%]60R’, R” = H, X = ClВыходR[%]Ph55Выход[%]40Выход[%]66Схема 1-41Разработанный метод был положен в основу трёхстадийного синтеза алкалоидакриспина А, проявляющего противораковые свойства (Схема 1-42).Схема 1-421-6.
Раскрытие азид-иономРаскрытие активированных циклопропанов азид-ионом представляет собой удобныйсинтетический подход к органическим азидам с 1,3-расположением азидной функции иакцепторной группы.Первый пример такой реакции был описан Бернабе с сотрудниками в середине 80-ыхгодов прошлого века [45]. Было показано, что спироактивированные ДА циклопропаны 1.60c-eпод действием азида натрия в водно-диоксановой среде легко дают продукты нуклеофильногораскрытия трёхчленного цикла азид-ионом 1.163a-c (Таблица 1-52).Таблица 1-521.60dce1.163abcRHMeOO2NВыход [%]87788050Зеебахссотрудникамипровелианалогичнуюреакциюсучастиемциклопропаннитроэфира 1.19 [27]. В этом случае полная конверсия 1.19 в ациклический азид1.164 достигается в более жёстких условиях при нагревании реакционной смеси в ДМФА втечение 5.5 ч (Схема 1-43).Схема 1-43Линдстром и Крукс предложили условия, позволяющие проводить раскрытие менеереакционноспособного диэфира 1.1а в ациклический азидомалонат 1.165 [98].
Реакцию 1.1а сазидомнатрияпроводилипридлительномнагреванииреакционнойсмесивN-метилпирролидоне (NMP) с присутствии гидрохлорида триэтиламина в качестве источникапротонов для смещения равновесия в сторону образования продукта 1.165 (Схема 1-44). Вотсутствие Et3NHCl конверсии 1.1а в 1.165 не происходит. Восстановление азида 1.165сопровождается -лактамизацией с образованием пирролидона 1.166.Схема 1-44Аубе с коллегами показали, что источником азид-иона для раскрытия активированныхциклопропанов может служить триметилсилилазид [99].
Так, при разработке тотальногосинтеза алкалоида (+)-аспидоспермидина было показано, что кетоциклопропан 1.167 легкораскрываетсяподдействиемэквимолярнойсмеситриметилсилилазидаифторидатетрабутиламмония, давая азид 1.168 (Схема 1-45). Лёгкость нуклеофильного раскрытия 1.167авторы [99] связывают с высокой устойчивостью промежуточно образующегося енолят-иона.Схема 1-45Реакция динитроциклопропана 1.29 с азидом натрия приводит к стабильной соли-азидодинитропропана,котораятолькодинитроазидопропан 1.169 (Схема 1-46) [32].послеподкислениядаётсоответствующий51Схема 1-46ГруппойЛибылразработанподходкоптическиактивнымβ-замещённым-бутиролактонам, которые образуются в результате нуклеофильного раскрытия энантиомерночистого циклопропана 1.170 [100].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
