Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Тем не менее, нам удалоськонвертировать циклопропан 2.4af в азидоэфир 2.13i хемоселективно, когда атака нуклеофилапроходила исключительно на четвертичный атом С2 трёхчленного цикла (Схема 2-8).Необходимость применения более жестких условий раскрытия в данном случае приводит ктому, что реакция сопровождается деалкоксикарбонилированием. К сожалению, с основнымпроцессом конкурирует термическая генерация нитрена и последующие перегруппировки, чтоприводит к образованию бензофенона и понижению выхода целевого азидоэфира 2.13i.Схема 2-8Характеристичным сигналом в спектре ЯМР13С азида 2.13i является резонансчетвертичного атома углерода фрагмента Ph2CN3 при С 71.9 м.д.
В спектре ЯМР 1Н сигналыатомов водорода метиленовой группы CH2CO2Me смещены в более слабое поле в сравнении саналогичными сигналами для азидоэфиров 2.13a-h, проявляясь в области Н 2.8 м.д. ВИК-спектре присутствует интенсивная полоса поглощения при 2125 см-1, отвечающаявалентным колебаниям азидо-группы.732-2.3. Нуклеофильное раскрытие оптически активных донорно-акцепторныхциклопропанов азид-иономРазработка простого синтетического подхода к оптически активным азидам 2.12является принципиально важной задачей в контексте их возможного использования какхиральных реагентов в синтезе биологически активных соединений, например, производныхГАМК. Получение оптически активных азидов 2.12 из оптически активных ДА циклопропанов2.4 возможно в случае, если раскрытие циклопропана азид-ионом протекает как SN2-подобныйпроцесс.
Если же реакциия протекает через образование цвиттер-ионного интермедиата с егопоследующей рекомбинацией с нуклеофилом, то стереоинформация будет теряться.Мы изучили взаимодействие циклопропанов (S)-2.4a,b (er 98:2) с азид-ионом (Схема 2-9)и установили, что в результате образуются ациклические азиды 2.12а,b с энантиомернымизбытком 96% (Рис. 2-3), следовательно, в процессе реакции стереоинформация полностьюсохраняется.Превративпродуктраскрытия2.12авранееописанныйэнантиомер5-фенилпирролидона-2 2.14a [120] и сравнив знак удельного вращения плоскополяризованногосвета, мы смогли сделать вывод о полном обращении абсолютной конфигурации при атоме С2исходного циклопропана 2.4а в ходе его реакции с азид-ионом. Это соответствуетSN2-подобному механизму нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом.Схема 2-974Рис.
2-3. ВЭЖХ-анализ образцов азида 2.12а: а) рацемического и b) энантиомернообогащенного [(R)/(S)-2.12а – 98:2].2-2.4. Квантовохимические расчёты механизма реакции и относительная реакционнаяспособность донорно-акцепторных циклопропановС целью прояснения деталей механизма мы выполнили квантовохимические расчётыактивационных барьеров реакций раскрытия ДА циклопропанов 2.4 азид-ионом в рамкахограниченного метода теории функционала плотности. Мы использовали гибридныйфункционал B3LYP [121–124] и стандартный базисный набор SVP [125] (содержащийполяризационные функции на всех атомах), включённые в программный пакет ORCA [126]версии 2.9.
Влияние растворителя учитывалось с помощью континуальной модели COSMO[127], в качестве растворителя использовался ДМФА. Расчёты частот фундаментальныхколебаний в гармоническом приближении проводились для подтверждения типа стационарнойточки.
Для всех рассмотренных исходных ДА циклопропанов 2.4 и продуктов раскрытия 2.I-1(Схема 2-7) мнимых частот найдено не было за исключением одной мнимой частоты длякаждой из точек, соответствующих переходным состояниям (ПС).Для всех рассматриваемых ДА циклопропанов 2.4 мы оптимизировали геометриипереходных состояний SN2-подобного раскрытия при атаке азид-иона на атом С2 трёхчленногоцикла. В качестве начального приближения для переходных состояний были выбраныструктуры, полученные путем проведения частичной оптимизации вдоль образующейся связиС2–N. Геометрии полученных ПС соответствуют таковым для классического SN2 процесса заисключением значений углов атаки нуклеофила, которые заметно отличаются от 180, находясьв диапазоне 141–148 (Рис.
2-4). Это связано с тем, что в ПС уходящая группа при атакенуклеофила остается связанной с электрофильным центром через CH2-группу. Связьнайденного ПС с оптимизированными локальными минимумами, отвечающими исходномумодельному циклопропану 2.4а и продукту раскрытия – аниону 2.I-1, – подтверждена расчётомс использованием метода внутренней координаты реакции (Intrinsic Reaction Coordinate, IRC)75[128]. Все энергетические характеристики реакций были вычислены при температуре 298.15 К.Рассчитанные величины энергетических барьеров раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом всравнении с экспериментально наблюдаемой реакционной способностью, выраженнойтемпературой и временем проведения реакции, представлены в таблице 2-8.2.341442.10Рис.
2-4. Наиболее стабильная конформация циклопропана 2.4a. ПС атаки N3- на атом С2 2.4a.Угол N-C2-C1, образованный нуклеофилом, электрофильным центром и нуклеофугом.Расстояния приведены в ангстремах.Таблица 2-8ДА циклопропан 2.4Межатомныерасстояния [Å]С1-С2C2-NПС2.4ПСБарьер[ккал/моль]Эксперимент∆H≠∆G≠T [C]t [ч]ai1.5362.1832.05428.438.6--af1.5612.2952.57219.531.213512aj1.5271.9852.16418.928.810024 [98]m1.5482.0872.26515.226.78524x1.5462.1272.40616.426.31003f1.5472.1322.41415.225.4100476a1.5492.1032.34017.624.41004ad1.5572.1042.36914.423.1904r1.5532.1262.71312.021.4703ae1.5431.9922.47511.421.0552y1.5532.1012.88310.221.9503ab1.5632.0442.41312.020.8256ag1.5792.0362.4659.117.7253Из данных таблицы 2-8 следует, что тенденция изменения величин рассчитанныхэнергетических барьеров качественно соответствует изменениям в реакционной способностиДА циклопропанов 2.4 по отношению к азид-иону. Так, и экспериментальные, и расчётныеданные указывают на существенное влияние природы акцепторных заместителей вциклопропанах 2.4 на их реакционную способность.
Величина активационного барьерамоноэфира 2.4аi очень высока (∆H≠ = 28.4, ∆G≠ = 38.6 ккал/моль). При введении второйсложноэфирной группы это значение существенно уменьшается (2.4a: ∆H≠ = 17.6, ∆G≠ = 24.4ккал/моль). Еще больший эффект достигается в случае, если второй акцепторной функциейвыступает кето- (2.4ac: ∆H≠ = 14.4, ∆G≠ = 23.1 ккал/моль) или нитро-группа (2.4ae: ∆H≠ = 11.4,∆G≠ = 21.0 ккал/моль). Эти результаты соответствуют экспериментальным данным: моноэфир2.4аi не раскрывается азид-ионом даже при кипячении в ДМФА, диэфир 2.4a конвертируется всоответствующий азид 2.12а при 100 C, кетоэфир 2.4ac при 90 C, а нитроэфир 2.4ae уже при55 C.
Наиболее реакционноспособными ДА циклопропанами и в рамках эксперимента, и врамках расчета являются индандион 2.4ab (∆H≠ = 12.0, ∆G≠ = 20.8 ккал/моль) и динитрил 2.4ag(∆H≠ = 9.1, ∆G≠ = 17.7 ккал/моль), вступающие в реакцию нуклеофильного раскрытия сазид-ионом при комнатной температуре.Кроме того, было показано, что природа донорного заместителя в циклопропанах 2.4также влияет на энергетический барьер. В целом, чем более электронообогащённым являетсядонорный заместитель, тем выше реакционная способность циклопропанов 2.4. К примеру,77рассчитанные барьеры раскрытия 3-индолил- и 2-пирролилзамещённых циклопропанов 2.4у и2.4r ниже барьера реакции с участием фенилциклопропана 2.4а на 2.5–3.0 ккал/моль; для ниххарактерны более ранние переходные состояния в сравнении с остальными 1,1-диэфирами 2.4(расстояние С2-N 2.88 Å для 2.4у и 2.71 Å для 2.4r по сравнению с 2.47 Å для остальных 2.4 всреднем).
Раскрытие 2.4у и 2.4r азид-ионом происходит при более низкой температуре, чем вслучае 2.4а (50, 70 и 100 С, соответственно) (Таблица 2-8).Из таблицы 2-8 можно заключить, что ДА циклопропаны с более поляризованной связьюC1-C2, разрывающейся в ходе реакции, в целом являются более реакционноспособными поотношению к азид-иону. Так, моноэфир 2.4аi (длина связи C1-C2 1.536 Å) и С2-незамещённыйдиэфир 2.4аj (1.527 Å) раскрываются в жёстких условиях или не вступают в реакцию сазид-ионом. 2-Пирролил- и 3-индолил-1,1-диэфиры 2.4r,у (1.553 Å) достаточно легкораскрываются азид-ионом при 50–70 С. 2-Арил-1,1-диэфиры 2.4a,f,m,x (среднее значениедлины связи C1-C2 1.547 Å) занимают промежуточное положение, в то время как индандион2.4ab (1.563 Å) и динитрил 2.4ag (1.579 Å) раскрываются азид-ионом при комнатнойтемпературе.
Однако, несмотря на естественность такого вывода, из данного ряда естьсущественное исключение, связанное с поведением 2,2-дифенилпроизводного 2.4af и непозволяющее рассматривать длину ДА связи С1-С2 в циклопропане в качестве дескрипторареакционной способности.Данные квантовохимических расчётов, представленные в таблице 2-9, позволяютпроследить за тенденцией изменения межатомных расстояний в ДА циклопропанах 2.4 иэнергетических барьеров их взаимодействия с азид-ионом при введении фенильныхзаместителей в разные положения трёхчленного цикла.Таблица 2-9ДА циклопропан 2.4Межатомныерасстояния [Å]∆G≠ [ккал/моль]С1-С2C1-C3C2C3aj1.5271.52728.828.8a1.5491.51824.431.0af1.5611.51631.238.1Введение фенильной группы в незамещённый циклопропан 2.4aj приводит к удлинениюсвязи C1-C2 и понижению барьера раскрытия азид-ионом по атому C2, несмотря на78дополнительные стерические препятствия в ПС, проявляющиеся, в частности, в большемотклонении угла нуклеофильной атаки от 180 (159 для 2.4aj, 144 для 2.4a).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
