Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Так, взаимодействие 2.12а сметилвинилкетоном в присутствии тетраметоксибората натрия в качестве катализатора [153]приводит к кетоазиду 2.30 с высоким выходом, в то время как в результате аналогичнойреакции 2.12а с акрилонитрилом образуется цианопроизводное 2.31 (Схема 2-22).Схема 2-22Для азида 2.30 есть два пути протекания внутримолекулярной реакции аза-Виттига:взаимодействие промежуточно образующегося иминофосфорана с кетогруппой или с одной изэфирных функций, что должно привести к замыканию семи- или пятичленных гетероциклов,соответственно.
Мы обнаружили, что, несмотря на более высокую электрофильностькето-группы, способствующую 1,7-циклизации, протекает исключительно 1,5-циклизация сучастием сложноэфирной группы, приводящая к диастереомерным пирролинам 2.32 (Рис. 2-10).Об их образовании мы судили, в частности, по характеристичным сигналам четвертичных92иминиевых атомов углерода в спектре ЯМР 13С при С 171–172 м.д. При этом при переходе отациклического кетона 2.30 к кетопирролину 2.32 неизменным остаётся значение химическогосдвига сигнала четвертичного атома углерода карбонильной группы (С ~207 м.д.).Рис. 2-10. Реакция Штаудингера / аза-Виттига кетоазида 2.30 с трифенилфосфином.
Фрагментыспектров ЯМР 1H а) 2.30 и b) основного диастереомера 2.32.2-3.2.2. Синтез триазоло- и тетразолопириднов и азепинов(3+2)-Циклоприсоединение к кратным связям представляет другой класс трансформацийазидов, протекающих без элиминирования молекулы азота. Мы разработали простой подход ктриазоло- и тетразолопиридинам на основе внутримолекулярного (3+2)-циклоприсоединенияN3-группы к предварительно введенным в молекулы азидов 2.12 алкинильной или нитрильнойфункциям, соответственно. Оказалось, что алкилирование пропаргилбромидом азидов 2.12сразу приводит к образованию триазолопиридинов 2.34 (Таблица 2-11) [154]. По-видимому, впромежуточнообразующемсяаддукте2.33сразувусловияхреакциипроисходит(3+2)-циклоприсоединение азидо-группы к сближенной с ней тройной связи, что приводит кформированию бициклической системы триазолопиридина в структурах 2.34.93Таблица 2-112.34Выход[%]ArСигналы ArCHN-группыв спектрах ЯМР 1H и 13СРастворительН [м.д.] (JHH [Гц])С [м.д.] (1JСН [Гц])a78CDCl35.62 (дд, 3J 10.3, 3J 5.4)58.4 (149)b69(CD3)2SO5.51 (дд, 3J 10.4, 3J 5.2)57.1 (147)c71(CD3)2SO5.50 (дд, 3J 10.5, 3J 5.2)56.9 (146)d68CDCl35.48 (дд, 3J 10.4, 3J 5.4)58.5 (146)e72CDCl35.68 (дд, 3J 10.3, 3J 5.6)57.9 (151)f53CDCl35.58 (дд, 3J 10.4, 3J 5.4)56.0 (147)g52CDCl35.95 (дд, 3J 10.7, 3J 5.6)57.8 (146)Характеристичными сигналами в спектрах ЯМР1Н соединений 2.34 являются:АВХ-система протонов СН2СHN-фрагмента, АВ-система протонов изолированной метиленовойгруппы с геминальной КССВ 2J 16–17 Гц и сигнал протона метиновой группы триазола при Н7.5–7.6 м.д.
Сигналы протона группы СНN бициклов 2.34 смещаются на 1 м.д. в более слабоеполе в сравнении с аналогичными сигналами для исходных азидов 2.12 и проявляются вобласти Н 5.5–6.0 м.д. (Таблица 2-11). При этом в спектрах ЯМРС соединений 2.34 для13резонансных сигналов атома углерода той же группы наблюдается, напротив, сильнопольныйсдвиг на 6 м.д. в сравнении с 2.12. Атому углерода метиновой группы триазольного фрагментаотвечают сигналы в области С 130–132 м.д. с характеристичными КССВ 1JCH 193 Гц.Интересно,чтореакцияазида2.12aсгомопропаргилбромидомприводиткациклическому соединению 2.35 в качестве стабильного продукта, не вступающего в94спонтанное (3+2)-циклоприсоединение (Схема 2-23).
Трансформация 2.35 в триазолоазепин2.36 протекает только в условиях продолжительной термической активации под воздействиеммикроволнового излучения.Схема 2-23В реакции алкилирования азидов 2.12 бромацетонитрилом образуются также стабильныеациклическиецианопроизводные(3+2)-циклоприсоединениеспретерпевающие2.37,образованиемтетразолопиридиноввнутримолекулярное2.38тольковпродолжительного нагревания (Таблица 2-12).Таблица 2-122.372.38Выход [%]ArСигналы ArCHN-группы в спектрах ЯМР 1H и 13С2.362.37Н [м.д.]С [м.д.]Н [м.д.]С [м.д.](JHH [Гц])(1JСН [Гц])(JHH [Гц])(1JСН [Гц])4.63 (дд,5.64 (дд,62.0 (142)57.8 (149)33J 9.8, 4.2)J 10.6, 5.1)2.372.38a8592b6783c69713d77743e75723f796834.87 (дд,J 10.3, 4.0)55.7 (146)34.56 (дд,J 8.0, 6.0)62.5 (142)34.61 (дд,J 9.5, 4.8)55.0 (144)34.88 (дд,J 9.9, 4.3)57.3 (144)34.99 (дд,J 9.8, 4.1)58.1 (143)335.72 (дд,J 10.8, 5.3)55.05.82 (дд,J 10.7, 5.2)58.7 (147)5.70 (дд,J 10.9, 5.1)51.9 (147)5.82 (дд,J 10.8, 5.1)53.9 (148)5.97 (дд,J 10.6, 5.3)54.7 (143)ходе9584g31Н иПараметры спектров ЯМРспектральнымхарактеристикамособенностей спектров ЯМР135.05 (дд,J 10.6, 3.8)681361.2 (142)5.92 (дд,J 10.8, 5.4)57.8 (144)3С тетразолопиридинов 2.38 в целом подобнытриазолопиридинов2.34.ОднойизотличительныхС соединений 2.38 являются сигналы четвертичного атомауглерода тетразольного фрагмента, которые наблюдаются при C 150–153 м.д.2-3.3.
Синтез N-гетероциклов с предварительной функционализацией электронодонорнойгруппыНаличие (гетеро)ароматических или алкенильных заместителей в азидах 2.12 и 2.13предоставляет дополнительные возможности для функционализации этих соединений сиспользованием реакций электрофильного ароматического замещения, кросс-сочетания,окисления и т.п. В рамках данной работы мы использовали индолзамещенный азид 2.13g длясборки тетрацикла 2.41 (Схема 2-24). На первой стадии мы проводили формилирование 2.13gпо положению С3 индольного фрагмента в условиях реакции Вильсмайера.
Последующеедобавлениетрифенилфосфинакполученномуиндолкарбальдегиду2.39инициируетпоследовательность реакций Штаудингера / аза-Виттига, приводящую к имину 2.40, которыйбез выделения был введён в реакцию с борогидридом натрия в метаноле. Восстановлениеимина 2.40 сопровождается спонтанной -лактамизацией, приводящей к формированиюконечной тетрациклической системы соединения 2.41, потенциального ДНК-интеркалятора[155].Характеристичными особенностями спектра ЯМР 1Н тетрацикла 2.41 в сравнении соспектром исходного азида 2.13g являются АВ-система протонов изолированной метиленовойгруппы центрального пиридинового фрагмента с геминальной КССВ 15.6 Гц, а также синглетизолированного протона индольного фрагмента при Н 6.82 м.д.Схема 2-2496Таким образом, был разработан простой способ синтеза полифункционализированныхазидов по реакции нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов.
Исключительнаяхемоселективность и стереоспецифичность данного процесса обеспечиваются SN2-подобныммеханизмом раскрытия. Этот вывод подтверждается результатами квантовохимическихрасчётов методом ограниченного функционала плотности, согласно которым тенденцияизменения энергетических барьеров раскрытия качественно соответствует изменениям внаблюдаемой реакционной способности ДА циклопропанов, в то время как альтернативнаяатака по незамещенному С3 атому цикла значительно менее выгодна.Было продемонстрировано, что получаемые азиды могут использоваться в качествестроительных блоков для сборки азотсодержащих гетероциклических систем различногоразмера.
Для этого были использованы простые синтетические последовательности,включающиепредварительнуюмодификациюисходныхазидовидальнейшиевнутримолекулярные процессы в полифункционализированных соединениях. В качествеформирующих гетероцикл процессов нами были использованы реакции аза-Виттига,лактонизации/лактамизации, а также 1,3-диполярного циклоприсоединения, приводящие кзамещённым пирролидонам, пирролинам, пирролам, пиперидеинам, спирооксиндол-3,3’пирролидинам,триазолопиридинамитриазолоазепинам,тетразолопиридинам,дипирролоизохинолинам. Данный подход был применён в синтезе природных соединений исинтетических лекарственных средств, таких как никотин и аторвастатин.
Необходимоотметить, что превращения азидов 2.12 и 2.13 не ограничиваются описанными в рамках даннойработы. В частности, относительная инертность фрагмента иминофосфорана к сложноэфирнымзаместителям в соединениях 2.15 позволяет вводить их в реакцию аза-Виттига с внешнимиболее активными, чем сложный эфир, карбонильными компонентами.97ГЛАВА 3. Экспериментальная частьСпектры ЯМР 1H,13C,Р регистрировали на спектрометрах «Bruker Avance 400» и31«Bruker Avance 600». Химические сдвиги измеряли в миллионных долях (м.д.) относительносигналов растворителей (1Н: CDCl3, = 7.27 м.д., CD3OD, = 4.84, 3.31 м.д., DMSO-d6, = 2.50м.д.; 13C: CDCl3, = 77.0 м.д., CD3OD, = 49.0 м.д., DMSO-d6, = 39.5 м.д.). Мультиплетностьсигналов обозначается как с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квадруплет; м, мультиплет; дд,дублет дублетов. Значения констант спин-спинового взаимодействия (J) приведены в герцах(Гц).ИК спектры записывали на приборе Thermo Nicolet IR200 FT-IR.Масс-спектры получали на приборах:o GC / EI-TOF MS – «Finnigan МAT TSQ-7000» (энергия ионизации 70 эВ), газоваяхроматография / масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом при использованиивремя-пролётного анализатора, далее обозначается «ГХ/МС»;o MALDI-TOF MS – «Bruker Daltonic Ultraflex» (матрица: 1,8,9-тригидроксиантрацен),масс-спектрометрия с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией прииспользовании время-пролётного анализатора, далее обозначается «МАЛДИ»;o ESI-TOF HRMS – «BrukermicroTOF-QTM ESI-TOF» и «Thermo ScientificTM LTQ Orbitrap»,масс-спектрометриявысокогоразрешениясионизациейэлектрораспылениемприиспользовании время-пролётного анализатора, далее обозначается «МСВР».Элементный анализ проводили на приборе «Fisons EA-1108 CHNS».Температуру плавления (т.
пл.) определяли на приборе «Stuart SMP3».Рентгеноструктурный анализ выполняли на дифрактометре «STOE STADI VARIPILATUS-100K».Реакции при микроволновом облучении проводили в микроволновом реакторе«Monowave 300 – Anton Paar».Контроль полноты протекания реакций и чистоты химических веществ осуществлялиметодом ТСХ (силикагель 60, F254, нанесённый на алюминий); хроматограммы проявляли спомощью УФ-лампы (254 нм) или химически (I2 или водный раствор KMnO4). Препаративнаяколоночная хроматография выполнялась с использованием силикагеля 60 (230–400 меш, Merck)иоксидаалюминия(50–200мкм,Acros).Соотношениеэнантиомеровопределялихроматографически с использованием колонки с хиральным носителем «AmyCoat» (150×4.6мм) и смеси гептан-изопропанол (95:5) в качестве элюента.
Все реагенты и растворителиочищали и высушивали в соответствии со стандартными методиками [156].983-1. Синтез исходных донорно-акцепторных циклопропанов 2.43-1.1. Синтез диэфиров циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 2.4а-ааДиэфиры циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 2.4а-аа были синтезированы сиспользованием последовательности реакций Кнёвенагеля [157] / Кори-Чайковского [110, 111]исходя из соответствующих альдегидов 2.1a-z. Синтезированные алкены 2.3 и циклопропаны2.4 являются ранее описанными соединениями за исключением алкенов 2.3е,х и циклопропанов2.4е,h,p,q,x, аналитические данные для которых приведены далее.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
