Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Вдальнейшем на основе трансформации кетоциклопропанов в пиролины Ломме разработалэнантиоселективныеподходыкалкалоидам(+)-лабурнину,(+)-таширомину,(−)-изоретронеканолу [56].Схема 1-18Аналогичный метод был предложен для синтеза пирролиноэфиров 1.88a-s исходя из ДАциклопропанов 1.87, содержащих в качестве донора алкильные, арильные, алкенильныезаместители (Таблица 1-21) [57].Таблица 1-21tВыход[ч][%]R1, R2 = Me, R3 = VinylBn860Me850c-Pr845Ph20584-FC6H4 20411.88abcdeR41.88klmnt[ч]R1 = Et, R2 = Ph, R4 = MePh8R1, R2, R4 = MePh8Et24n-Hept16R3Выход[%]7269583525R1 = Et, R2 = Ph, R3 = VinylBn872fMe870gc-Pr857hPh2060i4-FC6H4 2044jШареттсколлегами(CH2)3CH=CH2(CH2)9CH=CH2(CH2)CH=CMe2CH2CH(Me)(CH2)2CH=CMe2(CH2)4Phopqrsраспространилиэтуреакцию2024152015на4550254540кетонитро-икетоцианоциклопропаны 1.89, которые реагируют с первичными аминами в более мягкихусловиях, давая нитропирролины 1.90a-n или цианопирролины 1.90o-s (Таблица 1-22) [58].
Приэтом производные анилина образуют пирролины 1.90 с заметно более высокими выходами, чемалифатические амины. Авторы предполагают, что реакция начинается с нуклеофильногораскрытия малого цикла в 1.89 амином с промежуточным образованием аминокетона 1.I-5,который циклизуется в 1.90 в результате внутримолекулярной нуклеофильной атакиамино-группы на карбонильный центр. Пирролины 1.90 могут быть легко окислены в пирролы1.91а-с с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ).Таблица 1-221.90RabcdefgMen-PrPhc-Prc-PrMeMeopqStyrBnPhR’R”Выход[%]PhPhPhPhPhPMPAllylBn917891799748354-ClC6H44-ClC6H4Ph829197PhАналогичный1.90REWG = NO2MehMeiMejPhkMelMemMenEWG = CNPhrPMPsдвухстадийныйaR’Ph4-FC6H4α-NaphPh(CH2)2PhR”Выход[%](R)-α-MeBnt-Bu4-ClC6H4PMPPhPhPh84a4795969984184-ClC6H4Ph99771.90h получен в виде смеси изомеров (dr 55:45)подходк2-фторметилзамещённым3-пирролкарбоксилатам 1.93 был предложен Цао с коллегами (Схема 1-19) [59].Схема 1-1926Намбу с соавторами показал, что спироактивированные циклопропан-1,1-дикетоны 1.94при взаимодействии с алифатическими и ароматическими первичными аминами, а такжеаммиакомужеприкомнатнойтемпературеобразуютбициклическиепирролины–тетрагидроиндолоны 1.95 (Таблица 1-23) [60].
Авторы ссылаются на два возможных описанныхв литературе механизма протекания подобных реакций: 1) нуклеофильное раскрытиециклопропана амином с последующей нуклеофильной атакой образовавшегося амина покарбонильной группе и 2) образование имина с последующей перегруппировкой Клоука.Однако отмечается, что образования имина в ходе реакции зафиксировано не было даже прииспользовании каталитических количеств трифторуксусной кислоты, поэтому более вероятнымявляется механизм, включающий нуклеофильное раскрытие циклопропанов 1.94 аминами.Таблица 1-231.95abcdefghtВыход[ч][%]1.94а: R = PhBn397PMB392Allyl598n-Bu 2.595t-Bu6085Ph276PMP186H231R’1.94bcdefga1.95RijklmnR’ = Bn4-Tol4-ClC6H42-ClC6H4F5C6n-BuHt[ч]Выход[%]2.54.520488a36869797909692Реакцию проводили в ТГФ при кипячении.На примере циклопропана 1.94а была показана возможность применения разработаннойреакции в синтезе производных индола типа 1.97 (Схема 1-20).Схема 1-20Кроме того, был разработан one pot вариант получения пирролинов 1.95 исходя из1,3-циклогександиона (Схема 1-21) [61].Схема 1-21ГруппойФрансабылпредложенкаталитическийвариантреакциициклопропанкетоэфиров и дикетонов 1.98 с первичными аминами (Таблицы 1-24, 1-25) [62].27Наиболее оптимальным оказалось использование Ni(ClO4)26H2O в качестве катализаторааналогично методу Шаретта для раскрытия циклопропаннитроэфиров 1.48 (Таблица 1-11) [38].Благодаря использованию катализатора в большинстве случаев удалось значительно смягчитьтемпературный режим и сократить время проведения реакции, приводящей к пирролиноэфирам1.99а-n,q-s и кетонам 1.99o,p с хорошими выходами.Таблица 1-241.99R4Выход [%]12R = Ph, R = MeO, R3 = PMPEt63aai-Pr81abMeO(CH2)283bc(EtO)3Si(CH2)342ad3-Ind(CH2)284aeCH2=CHCH296bf30agCHCCH2Ph74ch(S)-Ph(Me)CH90bi1.99jklmnopR3Выход [%]24R = MeO, R = BnPhPh85cPh4-FC6H488bPh4-O2NC6H431cEtPMP85b2-ThPMP83bR2 = Me, R4 = BnMePh78bPhPh51bR1Реакцию проводили при кипячении в:а1,2-дихлорэтане, b хлористом метилене,столуолеТаблица 1-251.99qrR1PhPhsHR2MeHR3HMeВыход [%]794437Асимметрический каталитический метод синтеза пирролинов 1.101 на основекинетического разделения в реакции циклопропан-1,1-дикетонов 1.100 с первичными аминамиразработан группой Лиу и Фенга (Таблица 1.26) [63].
В ходе оптимизации условий былоустановлено,чтонаиболееэффективнымсточкизрениясоотношенияэнантиоселективность является использование каталитической системывыход-Sc(OTf)3-1.102.Общность метода была продемонстрирована на представительной серии 2-арил-, алкил-,алкенилциклопропан-1,1-дикетонов 1.100a-w, взаимодействие которых с первичными арил- иалкиламинами в оптимизированных условиях привело к пирролинам 1.101a-al с хорошимивыходами и энантиоселективностью вплоть до 97% ее. Авторы исключают возможностьпротекания данного процесса через перегруппировку Клоука, поскольку образования имина входе реакции зафиксировано не было.28Таблица 1-261.1001.101abcdefghijklmnopqrstR’R = Ph, R” = PhPh4-TolPMP4-FC6H44-ClC6H44-BrC6H43-Tol3-MeOC6H43-ClC6H43-BrC6H42-Tol2-MeOC6H42,4-Cl2C6H33,4-Cl2C6H32,3-(MeO)2C6H33,4-(MeO)2C6H31-Naph2-NaphVinylMeВыход[%](ее [%])82 (91)95 (91)96 (92)94 (95)86 (92)88 (95)96 (92)81 (94)67 (95)71 (95)92 (94)95 (92)55 (90)66 (96)76 (90)98 (92)98 (96)97 (94)43 (91)16 (66)Выход1.101R”[%](ее [%])1.100u: R = 4-Tol, R’ = PhPh63 (96)u1.100v: R = 4-FC6H4, R’ = PhPh93 (94)v1.100w: R = Me, R’ = PhPh59 (73)w1.100a: R = Ph, R’ = Ph4-Tol86 (92)xPMP89 (85)y4-FC6H495 (90)z4-ClC6H489 (91)aa4-BrC6H485 (96)ab4-ONCH96 (95)ac26 43-Tol89 (87)ad3-FC6H498 (90)ae3-ClC6H496 (96)af3-BrC6H485 (94)ag3-F3CC6H496 (95)ah2-MeOC6H470 (90)ai2-ClCH46 (97)aj6 43,4-(MeO)2C6H381 (92)akc-Pr41 (87)alКак и описанный ранее метод Танга (Таблица 1-15) [42–44], предложенная реакция [63]позволяет одновременно получать оптически активные продукты 1.101 и проводитькинетическое разделение исходного рацемического циклопропана 1.100 с выделением одногоиз изомеров с энантиомерным избытком 85–95% (Таблица 1.27).29Таблица 1.27RR’t[ч]PhPMP4-FC6H4PhPhPhPhPh4-O2NC6H43-ClC6H4225102121Выход1.101 [%](ее [%])51 (80)52 (82)53 (85)53 (92)54 (86)Выход1.100 [%](ее [%])48 (85)46 (91)47 (90)45 (95)43 (95)Взаимодействие кетоциклопропанов с первичными аминами может включать болеесложную последовательность, чем двухстадийный процесс: нуклеофильное раскрытие малогоцикла – 1,5-циклизация.
Это зависит от функциональных групп в молекулах исходныхсоединений и условий проведения реакции.ГруппойЖангабылописансинтезпирролопиридинонов1.104исходяизэлектрофильных циклопропанов 1.103, содержащих в своих структурах амидную группу ифрагмент α,β-непредельного кетона (Таблица 1.28) [64]. Такая функционализация малого циклаобеспечивает протекание его раскрытия под действием первичных аминов в -аминокетамиды1.I-6,которые1,5-циклизуютсявамидопирролидины1.I-7,претерпевающиевнутримолекулярное сопряжённое аза-присоединение с образованием пирролопиридинонов1.104 (Схема 1-22).Таблица 1.281.104abcdefghistuВыходВыход1.104X[%][%]R, R” = Ph, R’ = XR = X, R’ = 2-MeOC6H4, R” = Ph2-MeOC6H4892-MeOC6H484j3-MeOC6H4833-MeOC6H490k4-MeOC6H4944-MeOC6H487lPh912-ClC6H484m2-ClC6H4903-ClC6H481n3-ClC6H4804-ClC6H475o4-ClC6H4914-EtO2CC6H485p4-EtO2CC6H4932-Pyrr64qBn60Styr89rR = Ph, R’ = 2-MeOC6H4, R” = X4-MeOC6H470t-Bu17v4-EtO2CC6H470c-Hex34wBn80X30Схема 1-22Теми же исследователями был предложен подход к функционализированным пирролам1.106, основанный на каскаде: 1) нуклеофильное раскрытие циклопропан-1,1-кетамидов1.105a-o и кетоэфиров 1.105p,q первичными аминами, 2) циклизация промежуточнообразующегося кетамина 1.I-8 в пирролин 1.I-9, 3) окисление 1.I-9 в пиррол 1.106 (Таблица1-29, Схема 1-23) [65].
При этом используемый в реакции в каталитических количествах хлориджелеза(III) выполняет двойную функцию: как кислота Льюиса, дополнительно активирующаяциклопропан к раскрытию, и как одноэлектронный окислитель, который регенерируется вусловиях реакции.Таблица 1-291.1051.106abcdefghijklmnon-XR3R4R1 = Me, R2 = NH-n-XC6H44-Me4-ClC6H42-Cl2-ClC6H43-Cl3-ClC6H44-Cl4-ClC6H44-Me4-TolH4-MeO4-MeOC6H44-ClBn4-Me4-MeBn4-Mec-Hex4-Men-Bu4-ClMe4-ClC6H4R1 = Ph, R2 = NH-n-XC6H44-Cl4-ClC6H44-MeOH4-MeOC6H44-ClBn4-ClMe4-ClC6H4Выход[%]686166686365616421317085808178Выход[%]1.105p: R1 = Me, R2 = OEt, R3 = H4-ClC6H472p3-ClC6H468q2-ClC6H456r4-Tol72s3-Tol77t2-Tol62uPh73v121.105q: R = PMP, R = OEt, R3 = H4-ClC6H471w3-ClC6H468x2-ClC6H451y4-Tol78z3-Tol67aa2-Tol58abPh74ac1.106R431Схема 1-23Оригинальный метод синтеза 3,3’-бипирролов 1.108 предложил Верц с коллегами [66].
Воснове метода – реакция трициклических соединений 1.107, объединяющих в своей структурефрагменты двух кетоциклопропанов и тетрагидрофурана, с первичными аминами (Таблица1-30). В качестве вторых продуктов реакции в ряде случаев были выделены дикетопирролы1.109. Для образования бипирролов 1.108 авторы [66] предлагают механизм, включающийгенерацию дииминов 1.I-10 с последующей перегруппировкой Клоука (А, Схема 1-24). Однакоданный процесс не объясняет образования пирролов 1.109, для которого авторами былпредложен альтернативный механизм, включающий нуклеофильное раскрытие малого циклаамином, перегруппировку тетрагидрофурана 1.I-12 в пирролидин 1.I-13 и его трансформацию впиррол 1.109 (В, Схема 1-24).Таблица 1-30Выход [%]1.108 1.1091.1081.109R2R3abcdefMeMeMeMen-Prn-PrPh4-F3CC6H4Ts4-NCC6H4Ph4-HOC6H48145267079353623-mno2-Fu2-Fu2-ThPMPPhPMP767661-1.108R21.109R1 = Hn-Prgn-Prhi-Prii-PrjPhkPhl1R = Me2-(N-Me)PyrrpMeqMerR3Выход [%]1.108 1.1094-F3CC6H4TsPhTsPh4-F3CC6H433234183321605948695369PMPPMPTs412835-32Схема 1-24Эффективный синтетический подход к оптически активным 2-(полиоксиалкил)пирролам1.111, содержащим два стереогенных центра, был разработан Янгом и Жангом с коллегами [67].Синтез 1.111 основан на реакции циклопропапиранонов 1.110 с первичными ароматическими иалифатическими аминами в присутствии каталитических количеств InBr3 (Таблица 1-31).Авторы [67] предполагают, что реакция протекает через стадию образования имина 1.I-14,который перегруппировывается в пиррол 1.111 (Схема 1-25).Таблица 1-311.111Rabcdefghi4-ClC6H4Ph4-MeC6H44-FC6H44-F3CC6H44-MeOC6H4Схема 1-254-PhC6H44-Ph3CC6H44-(N-морфолино)C6H4Выход[%]8064847755897087921.111Rjklmnopq2-MeOC6H43,4-(MeO)2C6H3Bn(R)-α-MeBn4-MeOC6H4(CH2)2c-Hexn-Pr2-NaphВыход[%]546090938673848933Метод синтеза 3-(полиоксиалкил)пирролов 1.113 с тремя оптическими центрами изкетоциклопропанов 1.112 – производных галактозы – и первичных аминов был предложен Шаос коллегами [68].
Реакцию проводят при кипячении в хлористом метилене в присутствиитрифлата цинка в качестве катализатора (Таблица 1-32). В отличие от предыдущего механизма,в котором предполагается образование имина 1.I-14 в качестве интермедиата (Схема 1-24),механизм трансформации 1.112 в 1.113 включает образование амина 1.I-15 и его замыкание вбициклический пирролин 1.I-16, раскрытие пиранового цикла в котором приводит к пирролу1.113 (Схема 1-26).Таблица 1-32t[ч]Выход[%]1.113t[ч]Выход[%]a482i481b476j448c888k483d1583l2485e477m1273f482n1278g484o1272h18801.113RNH2RNH2Схема 1-261-2.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
