Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Однако в целомреакция протекает с низкой хемоселективностью и приводит к смеси продуктов, в том числе,образовавшихся в результате нуклеофильной атаки на четвертичный атом С(CO2Et).Схема 1-3Сато и Ючимару показали, что активация циклопропана только одним более сильным всравнении со сложноэфирной группой акцептором и одним донорном также позволяетпроводить раскрытие трёхчленного цикла аминами [26]. Так, полная конверсия ДАциклопропанов 1.19a,b в реакции со вторичными циклическими аминами наблюдается вусловиях длительной термической активации, приводящей к -аминокетонам 1.20a-d сумеренными выходами (Таблица 1-3).Таблица 1-31.191.20RT [C]t [ч]Выход [%]aaH1104818bbOMe1604049bcOMe1602041bdOMe1605042Активация трёхчленного цикла сильным электроноакцептором, таким как нитро-группа,позволяет проводить нуклеофильное раскрытие электрофильных и ДА циклопропанов болееслабыми N-нуклеофилами, в частности, производными анилина.Зеебах с сотрудниками при разработке подходов к производным -аминокислот показал,что длительное кипячение нитроэфира 1.21 с избытком анилина в метаноле приводит кациклическим аминопроизводным 1.22a,b с высокими выходами (Схема 1-4) [27].
Снижение10нуклеофильности анилина при введении акцепторного заместителя в ароматическое кольцоприводит к существенному увеличению времени реакции с 21 до 66 часов и снижению выходацелевого продукта 1.22b.Схема 1-4О’Беннон и Дейли изучили аналогичную реакцию для ДА циклопропана 1.23 [28],который оказался более реакционноспособным по отношению к анилину в сравнении с 1.21.Полная конверсия 1.23 в ациклический продукт 1.24 происходит за 15 часов в идентичныхусловиях (Схема 1-5).Схема 1-5Включение фрагментов электрофильных и ДА циклопропанов в молекулы, которыесодержат структурные элементы, создающие дополнительное напряжение, увеличиваеттенденцию трёхчленного цикла к раскрытию.Частный пример структурной активации электрофильных циклопропанов описан вработах Кука [29, 30], который исследовал реакции трицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-она 1.25 совторичными циклическими аминами (Таблица 1-4).
Полная конверсия 1.25 в аминокетоны1.26a-d наблюдается уже через 2 часа, хотя и в условиях дополнительной термической икаталитической активации.Таблица 1-4Выход[%]1.26a62c58b71d741.26R2N-R2N-Выход[%]Более универсальным способом дополнительной структурной активации циклопропановстала их спиро-активация. Данный термин был введён в середине 70-х годов прошлого векаДанишефским, который использовал в своих исследованиях электрофильный циклопропан1.27, синтезированный на основе кислоты Мельдрума и впоследствии получивший названиециклопропана Данишефского [31].
В частности, было показано, что циклопропан 1.27 вступаетв реакции с первичными, вторичными и третичными аминами в мягких условиях при11комнатной температуре, давая продукты раскрытия 1.28-1.30 (Схема 1-6). В тех случаях, когдаамины представляют собой достаточно сильные основания (пиперидин), продуктами реакцииявляются бетаины, например, 1.28. При использовании анилина, проявляющего более слабыеосновные свойства, продуктом реакции стал лактам 1.30, который образуется в результатенуклеофильного раскрытия 1.27 в ациклический амин 1.I-1 с последующей нуклеофильнойатакой амино-группы по карбонильной группе, сопровождающейся элиминированиеммолекулы ацетона.Схема 1-6Аналогичную реакционную способность по отношению к аминам различного строенияпроявляет динитроциклопропан 1.31 [32].
Его реакции с первичными, вторичными итретичными аминами протекают в очень мягких условиях и приводят главным образом кбетаинам 1.32 (Таблица 1-5). Исключение составляет реакция 1.31 со слабоосновным анилином,который образует амин 1.33.Таблица 1-51.32Nuat [ч]Выход [%]1.32167bNH2NH27248cEt3N4879t [ч]Выход [%]d2480e2488NuРеакционная способность необычных спироактивированных ДА циклопропанов типа1.35 по отношению к первичным и вторичным аминам была исследована Шобертом ссотрудниками (Таблица 1-6) [33]. Источниками 1.35 служат аллиловые эфиры тетроловыхкислот(тетронаты)1.34,которыепринагреваниипретерпеваютпоследовательноперегруппировку Кляйзена и циклизацию по Кониа, приводящие к 1.35.
Раскрытие 1.35 поддействием первичных и вторичных аминов протекает в мягких условиях при комнатной12температуре или кипячении в хлористом метилене с образованием аминов 1.36. Относительнаяконфигурация стереоцентров в продуктах 1.36 позволяет предположить, что раскрытиетрёхчленного цикла в 1.35 протекает по SN2-подобному механизму с инверсией конфигурацииреакционного центра циклопропана.Таблица 1-61.36abcdREtHHHR’EtEtBnBuРастворительCHCl3CHCl3CH2Cl2CHCl3t [ч]16161816T [C]rtrt42rtВыход [%]64788067Внешняя активация электрофильных и ДА циклопропанов кислотами Льюиса зачастуюпозволяет проводить раскрытие малого цикла аминами в более мягких условиях и повыситьэффективность процесса.ВработеШнейдера[34]дляактивацииалкил-,аллил-иарилзамещенныхциклопропандиэфиров 1.37 и 1.39, содержащих трет-бутильные заместители (для снижениявероятности амидирования), был использован диэтилалюминийхлорид (Таблицы 1-7 и 1-8).Разработанный метод эффективен для первичных и вторичных аминов, а также аммиака.
Вслучаететразамещенныхциклопропанов1.37b-dнаблюдается1.38NuHисключительнотранс-диастереоселективность процесса.Таблица 1-71.38na-b-c-d-e-t[ч]1.37а: R = 4-MeONuHВыход[%]1.37nt[ч]Выход[%]R=H3.591bf12247Et2NH289cg1330bEtNH21.572dh220370.3833.555NH3aa10 экв. NH3-Et2AlCl, CHCl3, кипячение.bОбразуется 16% изомерного ди-трет-бутил-2-(1H-инден-2-ил)малоната.13Таблица 1-81.40abcRVinylEtMeR’HHMeВыход [%]713034t [ч]12124Авторы [34] предполагают, что реагирующей частицей в этой реакции являетсяамбифильныйкомплексамин-Et2AlCl(Схема1-7).Аминкакнуклеофилатакуетэлектрофильный центр трёхчленного цикла, тогда как алюминий как электрофил способствуетраскрытию циклопропана благодаря координации по сложноэфирной группе.Схема 1-7В группе Керра был разработан каталитический вариант нуклеофильного раскрытияциклопропан-1,1-диэфиров 1.41 бициклическими производными анилина – индолинами(Таблица 1-9) [35, 36].
В реакцию вступают циклопропаны 1.41 как с третичным, так и счетвертичным реакционным центром. Образующиеся аминомалонаты 1.42a-р могут бытьконвертированы в пирролиноиндолы 1.43a-р под действием ацетата марганца(III) в результатедомино-процесса, включающего окисление и радикальную 1,5-циклизацию. Продукт 1.43о былиспользован в синтезе 1.45, содержащего основной структурный фрагмент бис-индольногоалкалоида флиндерола С, для которого обнаружена антималярийная активность (Схема 1-8).Таблица 1-91.421.43abcdefghiRR’R”HPh4-BrC6H44-ClC6H42-Naph2-FuVinyli-PrPhHHHHHHHHHHHHHHHHHPhthN(CH2)2t1[ч]161616316416240.3jCHCMeH2kEtCCMeH2Выход 1.42 [%](метод) {dr [%]}80 (А)74 (А)71 (А)73 (А)63 (А)63 (А)72 (А)24 (А)72 (А) {1:1}77 (А)88 (В)80 (А)t2[ч]1616161616161660.5Выход1.43 [%]8286846361759160921651.56514lPhCCMeH3mPhMeH2.5nVinylMeH3opCHCCHCMeMeTBSO(CH2)2NCCH21.5372 (В)79 (А)79 (В)85 (А)76 (В)50 (А)44 (В)80 (В) {1:1}63 (В) {1:1}1.561283140338063Схема 1-8Томилов с сотрудниками показали, что 1- и 2-пиразолины с успехом могут бытьвовлечены во взаимодействие с циклопропан-1,1-диэфирами 1.41а,b,n в присутствии кислотЛьюиса (Таблица 1-10) [37].
При этом реакции как 1-, так и 2-пиразолинов протекают в мягкихусловиях и могут приводить к образованию продуктов нуклеофильного раскрытия 1.46 и(3+2)-циклоприсоединения 1.47. Была найдено, что эффективность и хемоселективностьпроцесса может управляться с помощью кислоты Льюиса. Лучшие результаты были полученыпри использовании Sc(OTf)3 и GaCl3, причём последний направляет реакцию исключительно попути нуклеофильного раскрытия, приводящего к 1.46. Возможность образования продуктовнуклеофильного раскрытия 1.46 и (3+2)-циклоприсоединения 1.47 в реакциях как с 1-, так и с2-пиразолинами объясняется авторами [37] инициируемой кислотой Льюиса изомеризацией1-пиразолина в 2-пиразолин, который и является реагентом в обоих процессах.Таблица 1-101.461.47aПиразолинLA (мол%)Т [C]1.41b: R = PhSc(OTf)3 (5)20GaCl3 (100)0-5tВыход [%] (dr)1.461.4712 ч5 мин61 (1:1)72 (1:1)29 (1:1)-bSc(OTf)3 (5)2012 ч31 (1:1)61 (1:1)cSc(OTf)3 (5)20160 ч56315dSc(OTf)3 (5)2024 ч-83eGaCl3 (100)105 мин60 (1.5:1)-fSc(OTf)3 (5)GaCl3 (100)201012 ч5 мин85 (2:1)95 (2:1)-gSc(OTf)3 (5)203ч96 (1.8:1)-hSc(OTf)3 (10)80a12 ч-22 (1:1)66 (1:1)72 (1:1)18 (1:1)-3ч28 (1:1)57 (1:1)3ч79-1.41n: R = 2-ThSc(OTf)3 (5)209чGaCl3 (100)515 минiSc(OTf)3 (5)j201.41a: R = HGaCl3 (100)kа20Реакцию проводили в 1,2-дихлорэтане.Лифшиц и Шаретт показали [38], что дополнительная каталитическая активацияциклопропаннитроэфиров 1.48 позволяет существенно смягчить условия раскрытия их аминамипо сравнению с методами, предложенными Зеебахом и Дейли [27, 28].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
