Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов (1105641), страница 2
Текст из файла (страница 2)
При этом особую значимость имеет разработка синтетическихподходов к N-гетероциклическим соединениям различных типов, поскольку согласно даннымуправления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDAUS) 59% лекарственных препаратов, действующими веществами в которых являютсянизкомолекулярные соединения, относятся к N-гетероциклам [16].Целью работы являлось создание метода синтеза новых мультицентровых реагентов –полифункционализированных алкилазидов – на основе нуклеофильного раскрытия ДАциклопропановазид-иономиразработкастратегийтрансформациисинтезированныхсоединений в различные N-гетероциклы.Научная новизна. В работе на основе нуклеофильного раскрытия ДА циклопропановазид-ионом разработан новый метод синтеза полифункционализированных алкилазидов.Показано, что разработанный метод эффективен для широкого спектра ДА циклопропанов,4содержащих арильные, гетарильные, алкенильные заместители в качестве донора исложноэфирные,карбонильные,нитрильные,нитро-группывкачествеакцептора.Синтезирована представительная серия ранее неописанных полифункционализированныхалкилазидов.Предложен новый синтетический one pot подход к -азидобутиратам, предшественникампроизводных -аминомасляной кислоты, основанный на сочетании разработанной реакциинуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом с деалкоксикарбонилированием поКрапчо.Впервые проведены расчёты в рамках теории функционала плотности (Density FunctionalTheory, DFT) нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом, найдены переходныесостояния, и установлен SN2-подобный характер данного взаимодействия.
Показано, чторезультаты расчётов находятся в хорошей качественной корреляции с экспериментальнымиданными, связанными с изменением реакционной способности ДА циклопропанов поотношению к азид-иону в зависимости от заместителей в трёхчленном цикле.Разработаныновыестратегиитрансформацииполифункционализированныхалкилазидов в разнообразные N-гетероциклические соединения. На основе этих стратегий,сочетающихвсебереакцииШтаудингера,аза-Виттига,Михаэля,-лактамизации,нуклеофильного алифатического и ароматического замещения, предложены простые иэффективные методы синтеза производных пиррола, пиридина, триазоло- и тетразолопиридинаи азепина, более сложных поликонденсированных гетероциклических систем.
Методыиспользованы для получения известных физиологически активных соединений – алкалоида(S)-никотинаипредшественникагиполипидемическоголекарственногопрепаратааторвастатина.Теоретическаяипрактическаязначимостьработы.Разработанныйметоднуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом открывает широкие перспективыдля простого и эффективного создания мультицентровых реагентов, содержащих азиднуюгруппу в сочетании с другими функциональностями и прекрасно подходящих для синтезаширокого спектра пяти-, шести, семичленных N-гетероциклических соединений, которыешироко востребованы при получении лекарственных препаратов. Полученные теоретическиепредставления об SN2-характере нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-иономпозволяют на основе этого процесса планировать и разрабатывать синтетические подходы коптически активным соединениям.
Кроме того, установленные механистические аспекты5предоставляют возможность прогнозировать условия проведения данной реакции для ранеенеизучавшихся ДА циклопропанов.Личный вклад автора состоял в подборе и анализе литературы, постановке локальныхзадач, проведении синтетических и аналитических (регистрация спектров ЯМР) экспериментов,а также квантовохимических расчётов, обработке и интерпретации полученных результатов,подготовкематериаловкпубликации,представленииполученныхрезультатовнаконференциях.Положения, выносимые на защиту.Синтез исходных ДА циклопропанов.Разработка метода стереоспецифического нуклеофильного раскрытия ДА циклопропановазид-ионом, включая оптимизацию условий реакции на модельном субстрате, изучениереакции на широкой серии ДА циклопропанов при варьировании донорных и акцепторныхзаместителей,синтезсинтетическогоподходаполифункционализированныхкэфирамалкилазидов,-азидомаслянойкислоты,разработкуустановлениемеханистических особенностей реакции с привлечением данных квантовохимическихрасчётов и экспериментов с участием оптически активных ДА циклопропанов.Разработкаметодовтрансформациисинтезированныхполифункционализированныхалкилазидов в N-гетероциклические соединения: производные пиррола, пиридина,спирооксиндол-3,3’-пирролидина, триазоло- и тетразолопиридинов и азепина, алкалоида(-)-никотина,основногоструктурногофрагментагиполипидемическогопрепаратааторвастатина.Апробация результатов.
Результаты работы были представлены в виде докладов наследующих конференциях: 20-ой международной конференции по органическому синтезу«ISOC-20» (Budapest, Hungary, 2014), международной конференции «Molecular Complexity inModern Chemistry» (Москва, Россия, 2014), международной конференции «Drug DiscoveryConference» (Riga, Latvia, 2015), международной конференции «European Symposium on OrganicReactivity» (Kiel, Germany, 2015), международной конференции «KOST-2015.
HeterocyclicCongress» (Москва, Россия, 2015).6ГЛАВА 1. Раскрытие активированных циклопропанов N-нуклеофилами(Обзор литературы)Нуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов – как индивидуальныйпроцесс или как стадия в составе каскадных реакций – представляет собой один из самыхпростых и эффективных синтетических подходов к 1,3-функционализированным соединениям(Схема 1-1). В литературе зачастую проводят аналогию между данным процессом инуклеофильнымприсоединениемпоМихаэлю,приэтомнуклеофильноераскрытиеактивированных циклопропанов рассматривают как гомолог реакции Михаэля.
В то же времястереохимический результат нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов, которое вбольшинствеслучаевсопровождаетсяинверсиейконфигурацииреакционногоцентратрёхчленного цикла, позволяет сравнивать эту реакцию с бимолекулярным нуклеофильнымзамещением (SN2).Схема 1-1Первые примеры реакций раскрытия активированных циклопропанов С-, О- и Halнуклеофилами описали Боун и Перкин в конце позапрошлого века [17]. Систематическоеизучение реакций активированных циклопропанов с N-нуклеофилам началось с работ Стюарталишь в середине 60-х годов прошлого века [18, 19].
Однако к настоящему времени этонаправление стало наиболее изученным и представительным по числу публикаций средиреакций нуклеофильного раскрытия активированных циклопропанов. Интерес, проявляемый кэтим реакциям, связан, прежде всего, с возможностью их использования в синтезеациклических и циклических производных -аминомасляной кислоты (ГАМК), а также дляполученияразнообразныхN-гетероциклическихсоединений(Схема1-1).Высокаястереоселективность раскрытия трёхчленного цикла N-нуклеофилами позволяет применять этиреакции для сборки структур в энантиомерно чистом виде, в том числе синтетических иприродных биологически активных соединений.7Ключевое место среди реакций раскрытия электрофильных и ДА циклопропановN-нуклеофиламизанимаютфункционализированнымреакцииаминамкаксаминами,конечнымприводящиепродуктамиликациклическимкакинтермедиатам,претерпевающим дальнейшие превращения в различные N-гетероциклические соединения.Поэтому рассмотрение таких реакций составляет основную часть настоящего обзора.
Крометого,вобзорерассмотреныреакцииактивированныхциклопропановстакимиN-нуклеофилами, как нитрилы, азиды, N-гетероароматические соединения.1-1. Раскрытие аминамиНуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов аминами как отдельноенаправление в химии трёхчленных карбоциклов получило своё развитие благодаряпоявившимся в середине прошлого века работам Стюарта и Данишефского с сотрудниками[18–21]. В этих работах были описаны результаты исследований реакций циклопропанов,1,1-диактивированных акцепторными заместителями (сложноэфирные, нитрильные, амидныегруппы), с первичными и вторичными аминами в условиях термической активации.В частности, Стюарт и Вестберг показали, что при действии вторичных аминов напроизводныециклопропан-1,1-дикарбоновыхкислот1.1a-eпроисходитраскрытиетрёхчленного цикла в 1.1 с образованием -(амино)этилмалонатов 1.2a-g (Таблица 1-1) [18].При этом для раскрытия диэфира 1.1а требуется его длительное нагревание с избытком амина,тогда как аналогичная реакция динитрила 1.1b проходит при охлаждении.
Реакции менеенуклеофильных первичных аминов с эфирами 1.1а,с приводят к амидированию исходныхсоединений с сохранением трёхчленного цикла.Таблица 1-11.1aabbcde1.2abcdefgEWGCO2EtCO2EtCNCNCNCNCONH2EWG’CO2EtCO2EtCNCNCO2EtCONH2CONH2R2Et2-(CH2)5Et2-(CH2)5-(CH2)5-(CH2)5-(CH2)5-Выход [%]40733036434945Винилциклопропан 1.3а в реакциях со вторичными аминами ведёт себя аналогичнымобразом, давая продукты раскрытия 1.4a,b (Таблица 1-2) [19].
При этом образования продуктовсопряжённого 1,5-присоединения амина к винилциклопропану зафиксировано не было. Вкачестве побочного процесса происходит моноамидирование продуктов 1.4a,b. Реакции 1.3а спервичными аминами также сопровождаются нуклеофильным раскрытием трёхчленного циклас последующим внутри- и межмолекулярным амидированием сложноэфирных групп и8образованием -лактамов 1.5a,b и 1.6a,b, соответственно. Продукты нуклеофильного раскрытиядиметилового эфира 1.3b первичными и вторичными аминами в значительной степениподвергаются декарбоксилированию в изученных условиях.
В результате в реакции 1.3b спиперидином была получена смесь моно- и диэфиров 1.7 и 1.8, а единственным продуктом вреакции с бензиламином стал -лактам 1.9.Таблица 1-21.4a1.4b1.5a1.5bR’2/R’Et2-(CH2)5n-Buc-HexXOEtOEtВыход [%]724639351.6a1.6b1.71.8R’n-Buc-Hex-XNH(n-Bu)NH(c-Hex)CO2MeHВыход [%]18362630Влияние алкильных заместителей в трёхчленном цикле на реакционную способностьциклопропандиэфиров было изучено Данишефским и Ровняком [20]. Для 2-алкилциклопропан1,1-диэфиров отмечается низкая хемоселективность раскрытия аминами, которые атакуют какпо С2, так и по С3 положению малого цикла.
В частности, в реакции ДА циклопропана 1.10 спирролидином образуется смесь четырёх продуктов 1.11-1.14 (14.5:10:1.5:1) с общим выходом40% (Схема 1-2). При введении второго алкильного заместителя в положение С2 ДАциклопропана, как в случае 1.15, атака амина происходит исключительно по этому центру,однако скорость реакции резко падает, и полной конверсии 1.15 в продукт 1.16 не достигается.Диэфир тетраметилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты оказался инертным в изученныхусловиях.Схема 1-2Результатыизученияхемоселективностираскрытиятрёхчленногоциклавциклопропапиразолопиримидинах 1.17 опубликованы Курихара в серии работ [22–25]. Было9показано, что основным направлением реакции 1.17а,b с N-метиланилином являетсянуклеофильная атака амина на углеродный центр метиленовой группы циклопропана сразрывом связи Н2С–САс и образованием продуктов 1.18a,b (Схема 1-3).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
