Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1091859), страница 5

Файл №1091859 Диссертация (Разработка технологий получения рекомбинантного тимозина бета-4 человека и его аналогов) 5 страницаДиссертация (1091859) страница 52018-01-18СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Влияние Tβ4 на восстановление кожных покровов и рост волос.Молекула Tβ4 не ограничивается кардиопротекторными свойствами. Этот пептидспособствует заживлению ран кожных поверхностей. Tβ4 проявляет свои регенеративныесвойствакожногопокрова,способствуяускорениюклеточноймиграции,дифференцировки стволовых клеток, а также ингибированию воспаления и апоптоза [1821,76]. Он также стимулирует миграцию стволовых клеток из выступающего регионаволосяных фолликул, что приводит к увеличению роста волос [22]. В работе Gao X и др.[77] было исследовано влияние Tβ4 на рост волос.

У трансгенных мышей сгиперэкспрессий Tβ4 наблюдалось значительное увеличение скорости роста волос вдепилированных участках по сравнению с мышами, в которых синтез Tβ4 был выключеннокаутом. Гистологическое исследование показало, что мыши с гиперэкспрессией Tβ4обладали большим числом стержней волос и волосяных фоликул, сгруппированныхвместе, по сравнению с контролем.181.6. Обзор молекулярных механизмов, регулируемых активностью Tβ4Пептид Tβ4 проявляет выраженную активность в отношении связывания свнутриклеточным белком – актином.Механизм секвестирования мономера G-актина Tβ4 изображён на рисунке 5.

Cконцевая кэпирующая спираль Tβ4 занимает положение между 2 и 4 субдоменами актина,блокируя актин [78]. Кэпирование N-концевой и С-концевой спиралями предохраняеткомплекс Tβ4:актин от присоединения с любого конца и перехода G-актина в полимернуюфибриллярную форму F-актина. Происходит это в результате того, что полностьюсвязанная С- концевая α-спираль Tβ4 и первых два остатка его N-концевой α-спиралистерически препятствуют присоединению зазубренных и остроконечных концов F-актина.Вдобавок к стерическим эффектам существуют энтропийные и аллостерические эффекты,которые способствуют секвестированию G-актина молекулой Tβ4 [79]. Энтропийныйэффект проявляется в результате уменьшения подвижности гибкого N конца Tβ4 приприближении комплекса Tβ4:актин к остроконечному концу филамента.

Аллостерическийэффект проявлется в том, что актин при связывании молекулой Tβ4 приобретаетотличную от G- и F- актина конформацию. Стоит отметить, что даже укороченнаямолекула Tβ4, в которой отсутствует C-концевая α-спираль, уменьшает количество Fактина во время соль-индуцированной полимеризации [80].Рис. 5. Механизм секвестирования G-актина Tβ4.Внеклеточный Tβ4 проникает в клетку и через адапторный белок PINCH (Particularlyinteresting new cysteine-histidine-rich protein) активирует интегрин-связанную киназу (ILK).В свою очередьILK фосфорилируетMLC (лёгкая цепь миозина), запускаетвзаимодействие двух основных сократительных фибриллярных белков актина и миозина,19сокращение актин-миозинового комплекса, что увеличивает подвижность клеток (Рис.

6)[81,82]..Рис. 6. Механизм ILK-опосредованной активации актино-миозинового комплекса поддействием Tβ4 [83].В то же время при увеличении локальной концентрации Tβ4 выше пороговогоуровня (0,2 мкМ) гиперактивация ILK через промежуточные звенья повышает активностьMLC-фосфотазы.Врезультатечего,MLCдефосфорилируется,уменьшаетсясократительная способность актин-миозинового комплекса, а значит, и подвижностьклеток [84,85]. Таким образом, при локальном увеличении концентрации Tβ4 в зонеповреждения (раны) по градиенту концентрации привлекаются клетки, восприимчивые кстимуляции Tβ4.

Однако непосредственно в области повреждения, где концентрации Tβ4во внеклеточной среде выше порогового (физиологического) уровня, гиперактивация ILKопосредованно (через белок RhoA) дестабилизирует актин-миозиновый комплекс,поэтому, как только клетка достигает области раны, ее подвижность уменьшается (Рис. 7).Рис.

7. Регулирование клеточной миграции в ответ на изменение внеклеточнойконцентрации Tβ4 [86].20Предполагается, что при озлокачествлении клеток и преобразовании их в раковыеклетки, Tβ4 приводит к гиперактивации полимеризации мономеров G-актина в клетке иобразованию псевдоподий, что увеличивает клеточную миграцию и инвазию [87].Гиперэксперссия Tβ4 при колоректальном раке инициирует ILK-опосредованныйсигнальный путь, что стимулирует инвазию и миграцию клеток [88, 89].

В другой работеYun-Kyoung [90] было показано, что Tβ4 индуцировал активацию внутриклеточныхбелков из суперсемейства ГТФаз (Rap1 и Rac1) в опухоли, что тоже влияло наметастазирование и клеточную миграцию. Предполагается, что Tβ4 может воздействоватьна центральный медиатор активации белков Rap1 и Rac1, что позволяет рассматриватьTβ4вкачествеэффективнойтерапевтическоймишенидляпредотвращенияметастазирования опухоли и миграции раковых клеток.Одним из ключевых сигнальных событий при инфаркте миокрада являетсяактивация пути NF-кВ –универсального фактора транскрипции, контролирующегоэкспрессию генов, иммунный ответ, клеточную гибель и пролиферацию вовлеченного всигнальные пути воспаления [91, 92].

Было показано, что Tβ4 подавляет активацию NFкB,что определяет его противовоспалительные свойства [93]. На примере эпителиальныхклеток роговицы Sosne и др. [93] также показано, что экзогенный Tβ4 может заметноуменьшить гиперактивацию NF-кВ, индуцированную действием провоспалительногомедиатора TNF-α.По некоторым данным ингибирование активации NF-кВ при инфаркте миокрадаможет сократить размер поражения в сердце крысы до 40% [94]. Однако другие данныеуказывают на то, что активация NF-кB необходима для некоторых защитных механизмов,поскольку у трансгенных мышей с дефектом активации NF-кВ наблюдалась повышеннаяпредрасположенность тканей к повреждениям после инфаркта миокарда [95].Кардиопротекторное действие Tβ4 реализуется также посредтвом взаимодействия сбелком PINCH и активацией ILK-киназы.

Комплекс Tβ4/PINCH/ILK активируетпротеинкиназуAkt,котораяувеличиваетэффективностьдифференцировкикардиомиоцитов, усиливает клеточную пролиферацию, регулирует внутриклеточныйобмен ионов кальция, ингибирует развитие апоптоза кардиомиоцитов в ответ нагипоксию, улучшает коронарный ангиогенез [96-100].Стимулированная гиперэкспрессия Tβ4 приводит к конкурентному с MRTF-A(миокардин-связанный фактор транскрипции А) связыванию с G-актином. Несвязанный сG-актином MRTF-A активируется, транслоцируется в ядро и активирует транскрипциюгенов, ответственных за синтез ангиогенных индукторов роста CCN1 и созревания CCN2[101]. Происходит интенсификация созревания и накопления клеток сосудистой стенки21(перицитов), и, в конечном итоге, в зоне хронической ишемии сердечной мышцыиндуцируетсяобразование стабильной и функциональной сосудистой сети, котораяможет нести поток крови (Рис.

8) [102, 103].Рис. 8. Механизм Tβ4 –опосредованной активации неоваскуляризации через активациюMRTF-A. [101].Тβ4воздействуетнаростволоспосредствомрегулированияактивацииразнообразных сигнальных путей (Рис. 9) [77]. Связываясь с клеточной поверхностьючерез специфические рецепторы (Wnt-лиганды), Tβ4 индуцирует процесс накоплениянефосфорилированного β-катенина (Рис. 9а).

Молекулы нефосфорилированного βкатенина проникают в ядро, где они через формирование комплексов с Lef-1, регулируютглавным образом экспрессию факторов роста эндотелия VEGF и кератиноцитов ММР-2.Высвобожденные во внеклеточное пространство VEGF, MMP-2, в свою очередь,активируют разнообразные сигнальные пути (Erk1/2/MAPK, p38/MAPK и Akt/PI3K),задействовавынные в регуляции экспрессии разных генов, связанных с ростом волос[104].22Рис. 9.

Tβ4-опосредованный механизм активации роста волос.Таким образом, вовлечение Тβ4 в разнообразные молекулярные механизмыпроявляется в целом спектре биологически значимых эффектов.1.7. Cтратегия контролируемого высвобождения вещества: способ доставки Tβ4 ктканямУчитывая стимулирующее влияние Tβ4 на клеточную дифференцировку, миграцию,регенерацию и др.

процессы в организме, в настоящее время активно исследуются новыеспособы применения Tβ4 с устойчивым и пролонгированным высвобождением пептида вкачестве паракринного стимула, с целью совершенствования лекарственных форм на егооснове. Для внедрения тимозиновой терапии в клиническую практику требуетсятщательная оценка в отношении дозирования и временного режима применения Tβ4.Например, такие разработки ведутся с целью усилить регенеративные процессы в сердце.Введение с определенной периодичностью Tβ4 вскоре после инфаркта миокардавнутрисердечно и/или внутрибрюшинно оказывает существенный защитный эффект накардиомиоциты,главнымобразом,засчётактивацииантиапоптозногоAkt-опосредованного пути.

Характеристики

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6384
Авторов
на СтудИзбе
308
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее