Диссертация (1091859), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Биологическая активность Тβ41.5.1. Кардиопротекторные свойства Тβ4На основании большого количества исследований, посвященныхизучениюактивности пептида Тβ4, можно утверждать, что эта молекула является уникальнымкардиопротектором. Тβ4 способен стимулировать ангиогенез в условиях ишемиисердечной мышцы, блокировать вкардиомиоцитах проапоптотические каскады и,наоборот, активизировать внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за ихвыживаемость в условиях стресса.
Более того Тβ4 обладает способностью регулироватьферментативную активность в строме миокарда, а также подавлять в миокардеобразование токсичных свободных радикалов кислорода. Применение экзогенного Тβ4 вусловиях острого экспериментального инфаркта миокарда снижает риск разрыва сердца иподдерживает его инотропную функцию.В работе Bock-Marquette и др. [50] был описан потенциал Tβ4 повышатьвыживаемость и восстановление кардиомиоцитов. На уровне паракринного воздействияпоказано, что локальное высвобождение Тβ4 способствует увеличению выживаемости ипролиферативного потенциала кардиомиоцитов, способствует стимуляции неоангиогенезаи воздействует на стволовые клетки и клетки-предшественники, вследствие чегоулучшается процесс формирования новых сосудов, восстановления ткани миокарда,ослабляется развитие фиброза, восстанавливается сердечная деятельность [23,51].Стволовые клетки и клетки-предшественники высоко секретируют целый спектрцитокинов,ростовыхфакторов,втомчислеТβ4.Например,эндотелиальные клетки-предшественники (eEPCS) обладаютэмбриональныекардиопротекторнымисвойствами, в том числе за счет секреции Tβ4 [52].На рисунке 3 представлены разнообразные кардиопротекторные свойства Тβ4 умлекопитающих.14Рис.
3. Разнообразные кардиопротеторные свойства Тβ4 при ишемической болезни сердцау млекопитающих [53].К месту повреждения миокарда под действием медиаторов - хемокинов ицитокинов, мигрируют клетки врожденной иммунной системы - нейтрофилы и макрофаги[54]. Макрофагиобразованиефагоцитируютгрануляционнойразрушенные клеткиткани[55].миокарда иФибробластыстимулируютдифференцируютсявмиофибробласты и формируют внеклеточный матрикс (ECM) с высоким содержаниемколлагена для формирования рубца. Хотя инфильтрация иммунными клеткаминеобходима для заживления сердца, гиперактивация этих клеток ведёт к хроническомувоспалению, усиленному рубцеванию, что снижает интенсивность восстановлениясердечной деятельности и патологическому изменению структур миокарда [56].
Известно,что Tβ4 способен ингибировать воспалительный процесс в зоне ишемии сердца, чтоспособствует заживлению зоны инфаркта и нормальному формированию рубца. Tβ4может взаимодействовать в месте повреждения с токсичной перекисью водорорда (H2O2),и образовывать производное пептида - Tβ4-сульфоксид (Tβ4-SO), обладающего сильнымпротивовоспалительным действием, способствующего заживлению ран [57]. На мышиноймодели инфаркта миокардабыло показано, что Tβ4 и Tβ4-SO увеличиваютинфильтрацию макрофагами на ранней стадии повреждения, когда эти клеткинеобходимы для удаления фрагментов разрушенных клеток некротических тканей. Крометого, воздействие Tβ4/Tβ4-SO на более поздних сроках после некроза, способствовалоудалению макрофагов из зоны заживления, очищению от фагоцитозного материала, темсамым, предотвращая избыточное образование грануляционной ткани и рубцевание [53].151.5.2.
Tβ4 стимулирует ангиогенез и неоваскуляризацию ишемизированногомиокардаСпособность Тβ4 индуцировать ангиогенез была впервые показана более 15 летназад [16,17]. Еще на этапе эмбриональногоразвития сердца была выявленасущественная роль Тβ4 в формировании коронарных сосудов из эмбриональных клеток.В постнатальный период «дремлющие» резидентные эпикардиальные клеткипредшественники (EPDCs) практически неактивны. В условиях ишемии в зоне эпикардазапускается процесс плюрипотентной активации EPDCs, под действием Tβ4 усиливаетсямиграция клеток-предшественников из эпикардиальной зоны к миокарду, активируетсядифференцировка EPDCs в фибробласты и кардиомиоциты [23,56,58,59]. В качествемеханизма индукции дифференцировки EPDCs в новые кардиомиоциты после инфарктамиокардарассматриваетсяTβ4-индуцированнаяреактивацияспецифическихэмбриональных генов Wilm’s Tumor 1 (Wt1) [60].
Помимо того, что Tβ4-опосредованнаястимуляция in vivo индуцирует во «взрослых» EPDCs реактивацию экспрессииэмбрионального гена Wt1, такие активированные клетки все же отличаются по фенотипуот эмбриональных EPDCs [61]. Можно выделить особые субпопуляции «взрослых»EPDCs, которые характеризуются экспрессией маркеров Sca-1, CD90 и CD44 с четковыраженной кардиоваскулярным потенциалом дифференцировки [62,63]. Следуетотметить, что субпопуляция Tβ4-активированных «взрослых» EPDCs с фенотипом Sca-1+также характеризовалась значительной активацией маркеров фибробластов [64,65].Таким образом, стимулируя дифференцировку EPDCs в гладкомышечные клетки,эндотелиальные клетки, фибробласты, Tβ4 создает условия для роста, восстановлениямышечного и эндотелиальных слоев коронарных сосудов и заживления раны [66].Активированные под действием Tβ4 клетки EPDCs поддерживают васкуляризациюмиокарда не только в результате их конечной дифференцировки в зрелые клетки, но ипосредством паракринного воздействия [53].
Tβ4 способен стабилизировать вновьсформированные коронарные сосуды. Так, исследования, проведённые Rossdeutsch и др.[67],установили,чтоклеткиэндотелиясекретируютТβ4,необходимыйдлядифференцировки мезодермальных клеток- предшественников в муральные клетки,формирующие каппиляры (Рис. 4).16Рис. 4.
Роль Tβ4 в развитии эмбриональной сосудистой системы [67].На мышиных моделях было продемонстрировано, что эмбрионы, в которых Tβ4 несекретируется или представлен в виде неактивной молекулы, подвержены сосудистымкровоизлияниями в связи с дефектами развития гладкой мускулатуры в развивающихсясосудах [68].Как уже упоминалось, фиброзная ткань формируется из фибробластов и нужна дляупрочнения ослабленной стенки миокарда после инфаркта, но чрезмерный фиброз тканиухудшает регенерацию и мешает формированию мышечного слоя и сосудистой сетки встроме миокарда.
Предварительное введение Тβ4 важно для обеспечения сдвигадифференцировки EPDC в направлении миокардиальных и коронарно-васкулярныхклеток, а не фибробластов [64].Таким образом, Tβ4 способен проявлять кардиопротекторные свойства, влияя наклеточную миграцию, модулирование воспаления, механизмы дифференцировки клетокпредшественников в специализированные клетки, необходимые для регенерацииповрежденного миокарда.1.5.3. Роль Tβ4 в развитии опухолей и метастазированииСтимулируя клеточную миграцию, адгезию и инвазию, в том числе раковых клеток,Тβ4 может усиливать процесс метастазирования [24].Было обнаружено, что Tβ4 высоко экспрессируется в развивающихся клеткахопухоли, что способствует увеличению потенциала миграции in vitro, онкогенности иактивности метастазирования in vivo [69]. Показано, что экспрессия Tβ4 увеличена вмедуллярной карциноме щитовидной железы [70] и опухоли почек [71] по сравнению склетками нормальной ткани.
Clark с коллегами [72] недавно продемонстрировали, что Тβ4может способствовать формированию метастаз клеток меланомы как мыши, так ичеловека.17Однако, прямая зависимость между уровнем экспрессии Tβ4 и злокачественностьюопухоли выявлется не для всех клеток. Так, например, в работе Yamamoto [73] былапоказана обратная корреляция между экспрессией Tβ4 и метастатической способностьюклеток колоректальной карциномы человека.
Хотя в этой работе не дано объяснения, какпониженная экспрессия Tβ4 связана с повышенной метастатической активностью.В работе Kobayashi [74] показали, что активация гена Tβ4 путем трансфекциисмысловойкДНКTβ4иувеличение егоэкспрессиив слабоонкогенныхинеметастатических клетках саркомы мыши (QR-32) приводит к озлокачествлению этихклеток QRsP-30 (30-AS) с образованием многочисленных легочных метастаз у сингенныхмышей линии C57BL/6. В противоположность этому трансфецированные антисмысловойкДНК клетки QRsP-30 (30-AS) уменьшили экспрессию Tβ4 и значительно терялиспособность к образованию опухолевых метастаз.В то же время, синтетический полученный пептид Tβ4 может регулироватьактивность клеток иммунной системы, например NK-клеток врожденного иммунитета,имеющих огромное значение в противоопухолевом иммунитете [75]. Tβ4 может дозозависимо увеличивать цитотоксичность человеческих NK-клеток, а также стимулироватьдегрануляцию цитолитических гранул из них против клеток-мишеней, что является однимиз основных показателей противоопухолевой активности NK- клеток.1.5.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
