Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1091859), страница 4

Файл №1091859 Диссертация (Разработка технологий получения рекомбинантного тимозина бета-4 человека и его аналогов) 4 страницаДиссертация (1091859) страница 42018-01-18СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Биологическая активность Тβ41.5.1. Кардиопротекторные свойства Тβ4На основании большого количества исследований, посвященныхизучениюактивности пептида Тβ4, можно утверждать, что эта молекула является уникальнымкардиопротектором. Тβ4 способен стимулировать ангиогенез в условиях ишемиисердечной мышцы, блокировать вкардиомиоцитах проапоптотические каскады и,наоборот, активизировать внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за ихвыживаемость в условиях стресса.

Более того Тβ4 обладает способностью регулироватьферментативную активность в строме миокарда, а также подавлять в миокардеобразование токсичных свободных радикалов кислорода. Применение экзогенного Тβ4 вусловиях острого экспериментального инфаркта миокарда снижает риск разрыва сердца иподдерживает его инотропную функцию.В работе Bock-Marquette и др. [50] был описан потенциал Tβ4 повышатьвыживаемость и восстановление кардиомиоцитов. На уровне паракринного воздействияпоказано, что локальное высвобождение Тβ4 способствует увеличению выживаемости ипролиферативного потенциала кардиомиоцитов, способствует стимуляции неоангиогенезаи воздействует на стволовые клетки и клетки-предшественники, вследствие чегоулучшается процесс формирования новых сосудов, восстановления ткани миокарда,ослабляется развитие фиброза, восстанавливается сердечная деятельность [23,51].Стволовые клетки и клетки-предшественники высоко секретируют целый спектрцитокинов,ростовыхфакторов,втомчислеТβ4.Например,эндотелиальные клетки-предшественники (eEPCS) обладаютэмбриональныекардиопротекторнымисвойствами, в том числе за счет секреции Tβ4 [52].На рисунке 3 представлены разнообразные кардиопротекторные свойства Тβ4 умлекопитающих.14Рис.

3. Разнообразные кардиопротеторные свойства Тβ4 при ишемической болезни сердцау млекопитающих [53].К месту повреждения миокарда под действием медиаторов - хемокинов ицитокинов, мигрируют клетки врожденной иммунной системы - нейтрофилы и макрофаги[54]. Макрофагиобразованиефагоцитируютгрануляционнойразрушенные клеткиткани[55].миокарда иФибробластыстимулируютдифференцируютсявмиофибробласты и формируют внеклеточный матрикс (ECM) с высоким содержаниемколлагена для формирования рубца. Хотя инфильтрация иммунными клеткаминеобходима для заживления сердца, гиперактивация этих клеток ведёт к хроническомувоспалению, усиленному рубцеванию, что снижает интенсивность восстановлениясердечной деятельности и патологическому изменению структур миокарда [56].

Известно,что Tβ4 способен ингибировать воспалительный процесс в зоне ишемии сердца, чтоспособствует заживлению зоны инфаркта и нормальному формированию рубца. Tβ4может взаимодействовать в месте повреждения с токсичной перекисью водорорда (H2O2),и образовывать производное пептида - Tβ4-сульфоксид (Tβ4-SO), обладающего сильнымпротивовоспалительным действием, способствующего заживлению ран [57]. На мышиноймодели инфаркта миокардабыло показано, что Tβ4 и Tβ4-SO увеличиваютинфильтрацию макрофагами на ранней стадии повреждения, когда эти клеткинеобходимы для удаления фрагментов разрушенных клеток некротических тканей. Крометого, воздействие Tβ4/Tβ4-SO на более поздних сроках после некроза, способствовалоудалению макрофагов из зоны заживления, очищению от фагоцитозного материала, темсамым, предотвращая избыточное образование грануляционной ткани и рубцевание [53].151.5.2.

Tβ4 стимулирует ангиогенез и неоваскуляризацию ишемизированногомиокардаСпособность Тβ4 индуцировать ангиогенез была впервые показана более 15 летназад [16,17]. Еще на этапе эмбриональногоразвития сердца была выявленасущественная роль Тβ4 в формировании коронарных сосудов из эмбриональных клеток.В постнатальный период «дремлющие» резидентные эпикардиальные клеткипредшественники (EPDCs) практически неактивны. В условиях ишемии в зоне эпикардазапускается процесс плюрипотентной активации EPDCs, под действием Tβ4 усиливаетсямиграция клеток-предшественников из эпикардиальной зоны к миокарду, активируетсядифференцировка EPDCs в фибробласты и кардиомиоциты [23,56,58,59]. В качествемеханизма индукции дифференцировки EPDCs в новые кардиомиоциты после инфарктамиокардарассматриваетсяTβ4-индуцированнаяреактивацияспецифическихэмбриональных генов Wilm’s Tumor 1 (Wt1) [60].

Помимо того, что Tβ4-опосредованнаястимуляция in vivo индуцирует во «взрослых» EPDCs реактивацию экспрессииэмбрионального гена Wt1, такие активированные клетки все же отличаются по фенотипуот эмбриональных EPDCs [61]. Можно выделить особые субпопуляции «взрослых»EPDCs, которые характеризуются экспрессией маркеров Sca-1, CD90 и CD44 с четковыраженной кардиоваскулярным потенциалом дифференцировки [62,63]. Следуетотметить, что субпопуляция Tβ4-активированных «взрослых» EPDCs с фенотипом Sca-1+также характеризовалась значительной активацией маркеров фибробластов [64,65].Таким образом, стимулируя дифференцировку EPDCs в гладкомышечные клетки,эндотелиальные клетки, фибробласты, Tβ4 создает условия для роста, восстановлениямышечного и эндотелиальных слоев коронарных сосудов и заживления раны [66].Активированные под действием Tβ4 клетки EPDCs поддерживают васкуляризациюмиокарда не только в результате их конечной дифференцировки в зрелые клетки, но ипосредством паракринного воздействия [53].

Tβ4 способен стабилизировать вновьсформированные коронарные сосуды. Так, исследования, проведённые Rossdeutsch и др.[67],установили,чтоклеткиэндотелиясекретируютТβ4,необходимыйдлядифференцировки мезодермальных клеток- предшественников в муральные клетки,формирующие каппиляры (Рис. 4).16Рис. 4.

Роль Tβ4 в развитии эмбриональной сосудистой системы [67].На мышиных моделях было продемонстрировано, что эмбрионы, в которых Tβ4 несекретируется или представлен в виде неактивной молекулы, подвержены сосудистымкровоизлияниями в связи с дефектами развития гладкой мускулатуры в развивающихсясосудах [68].Как уже упоминалось, фиброзная ткань формируется из фибробластов и нужна дляупрочнения ослабленной стенки миокарда после инфаркта, но чрезмерный фиброз тканиухудшает регенерацию и мешает формированию мышечного слоя и сосудистой сетки встроме миокарда.

Предварительное введение Тβ4 важно для обеспечения сдвигадифференцировки EPDC в направлении миокардиальных и коронарно-васкулярныхклеток, а не фибробластов [64].Таким образом, Tβ4 способен проявлять кардиопротекторные свойства, влияя наклеточную миграцию, модулирование воспаления, механизмы дифференцировки клетокпредшественников в специализированные клетки, необходимые для регенерацииповрежденного миокарда.1.5.3. Роль Tβ4 в развитии опухолей и метастазированииСтимулируя клеточную миграцию, адгезию и инвазию, в том числе раковых клеток,Тβ4 может усиливать процесс метастазирования [24].Было обнаружено, что Tβ4 высоко экспрессируется в развивающихся клеткахопухоли, что способствует увеличению потенциала миграции in vitro, онкогенности иактивности метастазирования in vivo [69]. Показано, что экспрессия Tβ4 увеличена вмедуллярной карциноме щитовидной железы [70] и опухоли почек [71] по сравнению склетками нормальной ткани.

Clark с коллегами [72] недавно продемонстрировали, что Тβ4может способствовать формированию метастаз клеток меланомы как мыши, так ичеловека.17Однако, прямая зависимость между уровнем экспрессии Tβ4 и злокачественностьюопухоли выявлется не для всех клеток. Так, например, в работе Yamamoto [73] былапоказана обратная корреляция между экспрессией Tβ4 и метастатической способностьюклеток колоректальной карциномы человека.

Хотя в этой работе не дано объяснения, какпониженная экспрессия Tβ4 связана с повышенной метастатической активностью.В работе Kobayashi [74] показали, что активация гена Tβ4 путем трансфекциисмысловойкДНКTβ4иувеличение егоэкспрессиив слабоонкогенныхинеметастатических клетках саркомы мыши (QR-32) приводит к озлокачествлению этихклеток QRsP-30 (30-AS) с образованием многочисленных легочных метастаз у сингенныхмышей линии C57BL/6. В противоположность этому трансфецированные антисмысловойкДНК клетки QRsP-30 (30-AS) уменьшили экспрессию Tβ4 и значительно терялиспособность к образованию опухолевых метастаз.В то же время, синтетический полученный пептид Tβ4 может регулироватьактивность клеток иммунной системы, например NK-клеток врожденного иммунитета,имеющих огромное значение в противоопухолевом иммунитете [75]. Tβ4 может дозозависимо увеличивать цитотоксичность человеческих NK-клеток, а также стимулироватьдегрануляцию цитолитических гранул из них против клеток-мишеней, что является однимиз основных показателей противоопухолевой активности NK- клеток.1.5.4.

Характеристики

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6331
Авторов
на СтудИзбе
312
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее