Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 11

По данным РСА пикрата 18n, на самом деле оноимеет не декларированную ранее (4a,5a,9a)-, а (4a,5a,9a)-конфигурацию (рис. 1) [130].Рис. 1. Элементарная ячейка и структура пикрата (4a,5a,9a)-декагидро-4,4-диметилпиридо[2,1-b]бензотиазола (18n) в кристалле, по данным РСА [130].Следует особо отметить, что катион протонированного пикриновой кислотой 18nсуществует в кристалле в виде стереоизомера с транс-сочленением пиперидинового итиазолидинового циклов.55Ошибка в определении конфигурации 18n была не в последнюю очередь связана с весьманетривиальными особенностями его спектров ЯМР.

Помимо рутинных 1H и13С спектров, этосоединение охарактеризовано в настоящее время спектрами 1D TOCSY, 1D NOESY и 2D HSQC(см. приложение), позволившими надёжно идентифицировать наиболее информативныесигналы. Из спектра 2D HSQC соединения 18n видно, что в его спектре ЯМР 1H самымслабопольным мультиплетным сигналом является сигнал экваториального H1 (3.05 м.д.), а неаксиального протона H9a, как ошибочно предполагалось ранее. Последний оказываетсяаномально экранированным (1.97 м. д.) вследствие упомянутых выше n*-взаимодействий, в товремя как аксиальный протон H5a (2.86 м. д.), наоборот, весьма сильно дезэкранирован.

Впротивоположность этой крайне неочевидной последовательности сигналов в спектре 1H ЯМР,в спектре 13С ЯМР соединения 18n сигналы атомов C1, C5a и C9a со сдвигами 49.2, 49.4 и 73.3 м.д. соответственно находятся на своих «нормальных» местах. Именно на большом различиихимических сдвигов последних двух сигналов и базируется правильное отнесение сигналовсоответствующих протонов в спектре 1H ЯМР. Эксперименты 1D NOESY и 2D HSQC-NOESY[131] [последний дал возможность наблюдать ЯЭО на синглетном сигнале протона H4a (3.52 м.д.) от протона H9a, чего нельзя увидеть непосредственно, поскольку этот мультиплетперекрывается с другими, см.

приложение], позволили однозначно определить, что данноесоединение представляет собой (4a,5a,9a)-, а не декларированный ранее (4a,5a,9a)изомер. В его спектре 13С ЯМР сигналы атомов углерода метильных групп, а также некоторыхатомов углерода пиперидинового цикла, сильно уширены, что свидетельствует о довольномедленной инверсии атома азота. В то же время в спектре 1H ЯМР уширение линийнаблюдается только на синглетном сигнале H4a.В спектре1H ЯМР трифторацетата 18n (в CDCl3-TFA) наблюдаются сигналы двухдиастереомеров в соотношении 4:1.

Сигнал H4a основного изомера представляет собой дублет( = 4.23 м.д., J = 10 Гц), что соответствует конфигурации катиона, существующей в кристаллепикрата, а плохо разрешенный дублет минорного изомера ( = 4.92 м.д., J ≈ 3 Гц) отвечает ориентации протона NH и цис-сочленению пиперидинового и тиазолидинового циклов.С точки зрения механизма присоединения тииранов к иминам конфигурацию соединения18n предсказать крайне сложно. Можно, правда, заметить, что ориентация атома углерода C6аналогична той, что реализуется для основного эпимера аналогов 18e,j, однако в какой мереданное сравнение корректно – сказать трудно.563.1.5.3.

Производные гексагидропирроло[2,1-b]тиазолаВ отличие от гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинов, гексагидропирроло[2,1-b]тиазолы доначала наших исследований вообще не были описаны в литературе и поэтому казались особопривлекательными. В качестве относительно доступных 1-пирролинов, необходимых дляполучения этого нового типа гетероциклов, нами были выбраны соединения 22a,b [108].Тример незамещённого 1-пирролина (22c), полученный единственным способом – окислениемпирролидина системой Na2S2O8-AgNO3 в виде цис-изомера, охарактеризован как довольнонестабильное и превращающееся при нагревании в неидентифицированные продуктысоединение [132].

Тем любопытнее оказалась информация о том, что мономерный 22cобнаружен в качестве компонента феромона самцов средиземноморской плодовой мушки(Ceratitis capitata), что придало новый импульс исследованию тримера, в результате чегоудалось охарактеризовать спектрами ЯМР и мономер, а также определить термодинамическиепараметры тримеризации [133].

Впрочем, сведения о термической нестабильности побудилинас отказаться от попыток использования тримера 22с в синтезе гексагидропирроло[2,1b]тиазолов.Пирролин 22a удалось выделить и охарактеризовать и в виде мономера, и в виде тримера, вкоторый мономер быстро превращается. Как и в случае имина 21a, тримерная природа 22a неоказалась преградой для получения соединений 23a,b,e в стандартных условиях, да и гомологи23c,d получены из «кетимина» 22b с приемлемыми выходами [108].R1R2MeMeSC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hNMeR2SMeNMe22a: R2 = H (trimer)22b: R2 = Me1b,cMeR123a-dR1R223 (yield, %)HH23a (75)MeH23b (58)HMe23c (72)MeMe23d (35)N22cS1dHC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hMe54%MeHSHSMeH22aNH(3a,4a,8a)-23eMeNH(3a,4a,8a)-23e(6:1)57Таким образом, гексагидропирроло[2,1-b]тиазолы могут быть достаточно гладко полученыпутём присоединения тииранов к соответствующим 1-пирролинам.

Важно отметить, чтоаддукты метилтиирана 23a,c образуются с сильным (≥ 9:1) преобладанием одногодиастереомера, гораздо бóльшим, чем в случае гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинов. Обращаетна себя внимание тот факт, что в спектрах 1H ЯМР сигнал ангулярного протона, находящегосямежду атомами серы и азота в соединениях 23a,b,e,f, наблюдатся в гораздо более низких полях,чем в производных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридина 18a,e-k,n. По-видимому, это связано смощным экранированием данного протона в гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинах 18 за счётn*-взаимодействия с неподелённой электронной парой азота, особенно эффективным при иханти-перипланарномрасположениивслучаетранс-сочлененияпиперидиновогоитиазолидинового колец, тогда как как для гексагидропирроло[2,1-b]тиазолов 23, наоборот,сильно предпочтительным видится цис-сочленение пятичленных колец.В насыщенных пятичленных циклах вицинальные КССВ в спектрах 1H ЯМР обычнонестереоспецифичны, и нам не удалось отнести конфигурации основных эпимеров 23a,c ни наих основании, ни при помощи ЯЭО.

Мы считаем, однако, что цис-конфигурация этих эпимеровследует из изложенного выше предположения о преимущественном протекании реакции черезболее выгодное экзо-переходное состояние. Поскольку пирролидиновый цикл, да ещёсочленённый с тиазолидиновым, обладает значительно меньшей свободой, чем пиперидиновый,высокая диастереоселективность при получении 23a,c находит свое объяснение.Ранее мы утверждали, что соединение 23e получается из имина 22a и циклогексенсульфида(1d) в виде единственного стереоизомерас конфигурациейаналогичнойтой, чтопредполагалась для аналога 18n [108].

Недавняя проверка этого с использованиемспектроскопии ЯМР на более современных приборах показала [130], что на самом делеполучается смесь двух диастереомеров в соотношении 6:1, где близость большинствахимических сдвигов соответствующих сигналов ввела нас в свое время в заблуждение.Поскольку конфигурация соединения 18n была ранее определена неверно, и для аналога 23eтоже потребовалось более подробное исследование стереохимии. Как и в случае 18n,применение комплекса методов 1D TOCSY, 1D NOESY и 2D HSQC спектроскопии ЯМРпозволило надёжно определить (3a,4a,8a)-конфигурацию основного изомера соединения23e, которая действительно аналогична той, что имеет место для единственного изомера 18n(см.

приложение). Информация о параметрах наиболее важных сигналов в спектрах ЯМРминорного (3a,4a,8a)-изомера 23e получена из спектра 2D HSQC-TOCSY [134] из F2проекций, соответствующих химическим сдвигам его углеродных атомов (см. приложение).58Получить эту информацию из спектра 2D TOCSY было затруднительно из-за сильногоперекрывания сигналов протонов основного и минорного изомера.Попытка прямого определения конфигурации основного изомера 23e путём РСА пикратапривела к весьма неожиданному результату. Фракция, полученная двукратной кристаллизациейиз EtOH, оказалась молекулярным комплексом (3a,4a,8a)-23e·(3a,4a,8a)-23e·2С6H3N3O7(рис. 2), и, таким образом, вместо очистки основного изомера имело место обогащение образцаминорным[130].Подобноеявление,по-видимому,представляетсобойбольшуюредкость.Определить конфигурацию основного изомера это само по себе не позволило, но даловозможность увидеть геометрию протонированных изомеров 23e по отдельности.Рис.

2. Элементарная ячейка и структура пикрата декагидро-2,2-диметилпирроло[2,1-b]бензотиазола (3a,4a,8a)-23e·(3a,4a,8a)-23e·2С6H3N3O7 в кристалле, по данным РСА [130].Всё же задача синтеза родоначальника – незамещённого гексагидропирроло[2,1-b]тиазола(23f) – была для нас настолько вызывающей, что мы предприняли попытку его полученияупомянутым выше альтернативным путём, связанным с меркаптоэтилированием аминоацеталя24с, последующим кислотным деблокированием альдегидной функции в соединении 25с исамосборкой в 23f при подщелачивании [135].EtO(CH2)nNH2OEt25c1a, C6H660 °C, 24 hEtOOEt24a-c1.

2 N HCl, 60 °C, 24 h2. K2CO357%(CH2)nNHCH2CH2SHn 25 (yield, %)12325a-c25a (45)25b (37)25c (45)SN23fN22cНа самом деле мы пытались решить даже более общую задачу синтеза серииконденсированных тиазолидинов с аннелированными циклами разного размера, для чегополучили обычным образом аминотиолы 25a-c. В дальнейшем обнаружилось, что гидролиз59ацетальной группировки в этих соединениях протекает тем труднее, чем ближе к ней находитсяатом азота, и в случае гомологов 25a,b приводит исключительно к нерастворимым полимерам.Лишь из соединения 25c в результате кислотного гидролиза и дальнейшего подщелачиваниядействительно получается целевой бицикл 23f. Отличительной особенностью его весьмасложного спектра 1H ЯМР является дублетный сигнал протона H7a (δ 4.91 м.д., J 5.8 Гц), чтосоответствует одной нулевой вицинальной КССВ при торсионном угле S–C7a–N–C3 около ±30°,в отличие от аналогов 23a,b,e (см.

приложение).Поскольку гидролиз соединений 25a-c вероятно протекает через дикатион, резкое падениескорости гидролиза по мере сближения аминного и ацетального фрагментов являетсязакономерным.Отрицательныйрезультатприпопыткеполученияаналогов23fсаннелированными малыми циклами также нельзя считать неожиданностью, хотя, исходя из 24a,мы надеялись скорее на получение трициклического димера с пиперазиновым центральнымциклом.Получение аминотиолов путём раскрытия тииранов первичными аминами требуетзначительного избытка амина во избежание полимеркаптоалкилирования, иначе выходыневысоки, что и наблюдается при получении соединений 25a-c. Если добавить сюда потери назаключительнойстадииконденсированныхполучениятиазолидинов23f,путёмтостановитсяприсоединенияясным,чтотиирановкметодсинтезаиминампристехиометрическом соотношении реагентов имеет преимущество перед этим альтернативнымподходом, достоинство которого проявляется лишь в случае недоступных или нестабильныхиминов типа 22с.

Подтверждение этого тезиса мы ещё встретим в дальнейшем.3.1.5.4. Трициклические и более сложные производныеИз более изысканных случаев нас привлекла проблема присоединения тииранов кбициклическим иминам со связью C=N в узловом положении, представляющая интерес внесколькихаспектах.Во-первых,упомянутыйвыше[19]иединственныйпримерприсоединения тиирана к азометинам с диастереотопными сторонами связи C=N относился квесьма сложным объектам, где реакция протекала полностью диастереоселективно, однакоконфигурация продуктов осталась невыясненной. Во-вторых, азометиновый фрагментинтересующих нас бициклических иминов выглядел перегруженными стерически, так что самавозможность реакции не представлялась очевидной. Наконец, в-третьих, предполагаемыепродукты этой реакции являются любопытными объектами молекулярного дизайна сосвоеобразной структурой.60В качестве бициклических иминов мы выбрали известные гомологи 26a-c, а также неописанное ранее соединение 26d [136].(CH2)mC6H6, EtOH (2:1) (CH2)mR100 °C, 12 h(CH2)nNSNS1a,b26a-c(CH2)n27a-fR26a: m = n = 226b: m = 1, n = 226c: m = 2, n = 1H2, NH3, Ni(Ra)MeOH, 100115 °C,CN80100 atmHOCH2CH2OHCN TsOH, C6H6,refluxOОднакопопытке27 (yield, %)22H27a (46)22Me27b (52)12H27c (50)12Me27d (51)21H27e (80)21Me27f (87)1.