Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 10

Соответствующий тример известен в виде двух диастереомерных форм– устойчивого -изомера, имеющего цис-конфигурацию C3-симметрии, и метастабильноготруднодоступного транс--изомера. Мы использовали в качестве эквивалента 21a «трипиперидеин», имея в виду использовать обратимость тримеризации. Из-за стерическихпомех тримеризации 2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилпиридин (21b) мономерен.Оказалось, что циклические имины 21a-d реагируют с тииранами 1a-d, образуягексагидротиазоло[3,2-a]пиридины 18a,e,f,i-m и их более сложные аналоги 18n, 19 с выходамиот умеренных до очень хороших.R3R1R34RR2C6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hR3 R334C6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hS18a,e,f,i-mMe MeHS21b1d18nMeS1bN21dR4 18 (yield, %)HHHH18a (63)R2MeHHH18e (67)MeMeHH18f (50)HHMeH18i (82)MeHMeH18j (90)MeMeMeH18k (73)HMeHMeMe18l (79)MeMeMeMe18m (37)N69%MeR3R1N21a: R = R = H (trimer)21b: R3 = Me, R4 = H21c: R3 = R4 = Me1a-cR2SNSR1R4HC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 h42%MeSNMe19Видно, что переход от ациклических к циклическим иминам благоприятствуетприсоединению тииранов, что уже встретилось на примере дитерпеновых алкалоидов,имеющих в структуре фрагмент 2,3,4,5-тетрагидропиридина [19].

Мы связываем это, во-первых,с увеличением нуклеофильности атома азота при переходе от ациклических к циклическим51аналогам, как это хорошо известно для алифатических аминов, и во-вторых, с уменьшениемроли возможных побочных реакций, связанных с обменными процессами у иминного атомауглерода. Как мы и надеялись, почти не играет роли мономерная или тримерная природаальдимина. Пример соединений 18i-n показывает, что объёмные заместители у иминного атомауглерода не препятствуют протеканию реакции, в отличие от ситуации, когда они находятся наатоме азота. Даже сопряжённый кетимин 21d оказывается вполне реакционноспособным,обеспечивая приемлемый выход производного тиазоло[2,3-a]изохинолина 19.Если сравнить эти результаты с данными [124], то становится очевидным, что наш методполучения соединений 18a,e,f является вполне конкурентоспособным.

Более того, он позволяетполучать также замещённые в шестичленном цикле гексагидротиазоло[3,2-a]пиридины, в томчисле и с четвертичными атомами углерода.Аддукты метилтиирана получены в виде смесей диастереомеров в примерном соотношении70:30 для 18e, 60:40 для 18j и 75:25 для 18l. Таким образом, 2,3,4,5-тетрагидропиридины, вотличие от ациклических иминов, реагируют с 1b диастереоселективно. В случае аналога 19диастереоселективность настолько высока, что нам вообще не удалось наблюдать минорныйэпимер, равно как и для соединения 18n, полученного из циклогексенсульфида. Проблемаотнесения конфигурации стереоизомеров этих соединений оказалась связанной с проблемой ихконформационного поведения, и эти стереохимические аспекты будут рассмотрены далее.3.1.5.2. Стереохимия образования и конформационное поведение производныхгексагидротиазоло[3,2-a]пиридинаКонформационное поведение соединений 18a-d детально изучено методом спектроскопииЯМР [127]. Для наших целей и объектов важно знать, что гексагидротиазоло[3,2-a]пиридиныспособны существовать в виде смеси конформеров A-C, состав которой зависит от типазамещения гетероциклического кора.R'RHHинверсия NSформа BменееR'RSNR'Aцис-СочленённаяSRNконверсияциклавыгоднаNBпо сравнениюCсHтранс-сочленённымконформером A, в котором отсутствуют син-аксиальные взаимодействия, а также конформеромC, стабилизированным за счёт аномерного эффекта [127, 128].

Поэтому, несмотря на то, чтоформа B является промежуточной в ходе взаимопревращения конформеров A и C, её вкладом в52равновесие можно пренебречь во всех случаях. Это конформационное равновесие приводит кусреднению вицинальных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в спектре 1H ЯМР.Для интересующих нас соединений 18a,e,f КССВ с участием протона H8a легко определяются, аих сумма Jobs может быть использована в качестве параметра, из которого вычисляетсяконстантаконформационногоравновесияК.Этостановитсявозможнымблагодарянизкотемпературным (198 K) измерениям, когда сигналы конформеров наблюдаются раздельно.Так, для конформеров A и С соединения 18a (R = R' = H) величины Jobs = 12.0 Гц и 5.2 Гцсоответственно и они мало меняются при замещении гетероциклического ядра.

С опорой на этиграничные данные величина К рассчитывается линейной интерполяцией. В результате длясоединения 18a Jobs = 8.4 Гц, откуда К = 1.3 (CS2 или СD2Cl2, 298 K) [127], и измеренные намивеличины (C2Cl4, 303 K) практически совпадают с этими [108].Для соединений 18d (Jobs = 12.0 Гц) [127] и 18f (Jobs = 12.4 Гц) [108] неизбежно возникаютдестабилизирующие конформер С несвязанные взаимодействия одной из метильных групп втиазолидиновом цикле с атомом водорода H5(a), вследствие чего указанный конформерпрактически исчезает.

Эти же несвязанные взаимодействия имеются для транс-эпимеровсоединений 18b,e (конфигурация здесь и далее определяется относительно ангулярногозаместителя, в данном случае H8a) и отсутствуют для цис-эпимеров. Поскольку для соединения18e основному эпимеру соответствует сигнал протона H8a с Jobs = 8.7 Гц (К = 1.0), а минорному– сигнал с Jobs = 12.3 Гц (К ≤ 0.1), можно уверенно утверждать, что основной эпимер имеет цисконфигурацию (R =H, R' = Me).Любопытно, что эти данные по конформационному поведению обоих диастереомеров 18e,соединения 18f, да и описанного ранее родоначальника 18a, в точности подтверждены позднее[124] для растворов в CCl4 (что лишний раз показывает, что влияние малополярныхрастворителей несущественно).

Отметим, что синтез соединений 18e-h описан в форматеписьма в редакцию [123] незадолго до опубликования наших результатов, а статья в форматеfull paper [124] появилась лишь через семь лет после и без ссылки на них [108]. Крайнеинтересно, что соотношение цис- и транс-эпимеров (70:30) оказалось одинаковым длясоединения 18j, полученного двумя совершенно разными способами. Конечно, это можносчитать простым совпадением, но более вероятно, что обе реакции, ведущие к 18j, протекаютпри термодинамическом контроле.Существует ещё один вспомогательный критерий оценки конформационного поведениясоединений 18, основанный на разности химических сдвигов протонов H5(a) и H5(e).

Длянасыщенных шестичленных азотистых гетероциклов при сильном преобладании одногоконформера с аксиальной ориентацией неподелённой электронной пары азота характерно53большое (порядка 1 м.д.) различие химических сдвигов протонов метиленовой группы,соседней с этим атомом, причём более сильнопольным оказывается сигнал аксиальногопротона вследствие n*-взаимодействий [129]. Именно это наблюдается в спектрах 18f,i,k, ноне 18l. Этот критерий сам по себе не позволяет установить, какой именно конформер (A или C)доминирует, однако для соединений 18i-n с гем-диметильной группировкой другой источникинформации всё равно отсутствует.Для соединения 18j с соотношением диастереомеров 60:40 нам удалось доказать цисконфигурацию основного эпимера на основании 8–9%-ного ядерного эффекта Оверхаузера(ЯЭО) на протоне H8a при селективном облучении образца на частоте резонанса метильнойгруппы в положении 2 этого эпимера. Учитывая конформационные нюансы, с точки зрениятермодинамики объяснить бóльшую устойчивость цис-эпимеров 18e,j непросто, однако с точкизрения кинетики стадии циклизации, на которой и формируется стереоизомерный составпродуктов, этому факту можно попытаться дать рациональное объяснение, допускающеераспространение на другие аддукты метилтиирана.

Мы полагаем, что вследствие меньшихдестабилизирующих взаимодействий между метильной группой и циклическим спейсером (вданном случае – пиперидиновым циклом) экзо-переходное состояние (convex-TS) оказываетсяболее выгодным, нежели эндо-переходное состояние (concave-TS).RS_ MeRS_ HHNconvex-TSMeNconcave-TSПри этом величина диастереоселективности должна быть тем меньше, чем большеподвижность этого спейсера и может быть достаточно высока для конформационно жёсткихсистем. С этой точки зрения основные эпимеры 18l, 19 также должны иметь цис-конфигурацию(что нами не доказано строго).

Также становится понятным, почему в случае соединения 19диастереоселективность столь велика. По-видимому, не стоит искать противоречия междукинетическим и термодинамическим контролем, поскольку оба фактора могут действовать исогласованно.Декагидро-4,4-диметилпиридо[2,1-b]бензотиазол (18n) получен в виде единственногодиастереомера, для которого транс-расположение атомов водорода H5a и H9a следует измеханизма раскрытия тиирана 1d. Однако определить экспериментально ориентацию атома H4a,располагая в то время лишь спектрометром ЯМР с рабочей частотой 100 МГц на ядрах 1H,путём измерений ЯЭО, мы не смогли. Поэтому, опираясь на представления о механизме54присоединения тииранов по двойной связи C=N, предполагающем согласованное действиетермодинамических и кинетических факторов, в частности, присоединение на заключительнойстадии тиольной функции к менее затрудненной стороне иммониевого фрагмента [2], наосновании анализа моделей Драйдинга мы предположили для 18n (4a,5a,9a)-конфигурацию[108].MeMeMe MeHSSNОднако,какHHHNHH(4a,5a,9a)-18n(4a,5a,9a)-18nвыяснилосьсовсемнедавноспоявлениемвнашемарсеналерентгеноструктурного анализа (РСА) и ЯМР спектроскопии с использованием более мощныхспектрометров, тогда мы, к сожалению, ошиблись в интерпретации спектра 1H ЯМР и, в концеконцов, конфигурации этого соединения.