Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 14

Так, сигнал C в спектре1313C ЯМР (в CDCl3) соединения 55 с  64.9м.д. превращается для меченого аналога, полученного из 41a-d2, в квинтет с  64.1 м.д. и 1JCD20.7 Гц (что соответствует 1JCH 20.7/0.154 = 134 Гц, где 0.154 = D/H). Соответствующиеразличия наблюдаются также и в спектрах 1H ЯМР. Из этого следует, что указанный продуктимеет структуру 55a-d2, а взаимодействие эпитиохлоргидрина (41a) с морфолином протекаетпутём раскрытия-перемыкания тииранового цикла, а не прямого замещения хлора. Длямеченого эпитиобромгидрина (41b-d2) ситуация немного меняется, поскольку в продукте егореакции с морфолином содержится незначительная, но вполне наблюдаемая доля изомера 55bd2, соответствующего прямому замещению брома.

Таким образом, при замене хлора в молекуле41a на более нуклеофугный бром возникает реальная конкуренция двух механизмов замещениягалогена,которую,по-видимому,можетвлиятьиприрода нуклеофила.Последнеепредставляется гораздо менее вероятным для самого 41a, подобно тому, что прямое замещениехлора не отмечено для эпихлоргидрина (39a).Поведение гомологов 41a в реакции с морфолином порой может отличаться от поведенияродоначальника.

Так, если диастереомерные (1-хлорэтил)тиираны 47a,b взаимодействуютвполне аналогично 41a, то в случае дизамещённого тиирана 51 требуется кипячение с обратнымхолодильником без растворителя, а тризамещённый гомолог 54 вообще не реагирует сморфолином даже в таких жёстких условиях. Реакция 47a,b с морфолином являетсястереоспецифичной, поскольку имеется взаимно однозначное соответствие конфигурацийисходных соединений и продуктов, которые представляют собой 1,2-дизамещённые тиираны56a,b.72Clmorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hMeN43%SHMeS47aO56amorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hClMeN38%SHMeS47bO56bMeClmorpholinereflux, 30 minONMe30%S5157SСтроение соединений 56a,b легко устанавливается из их спектров13C ЯМР, а отнесениеконфигураций вытекает из значений КССВ протонов тииранового цикла, измерение которых вCDCl3, правда, затруднено перекрыванием соответствующих сигналов. Зато в спектрах 56a и56b в C6D6 это затруднение пропадает, и величины J2,3, равные соответственно 4.9 и 7.1 Гцмогут быть измерены.

Как известно [3], несмотря на возможное перекрывание интерваловзначений, в насыщенных трёхчленных гетероциклах всегда 3Jцис > 3Jтранс, откуда и следуютконфигурации соединений 56a,b, приведённые на схеме. Понятно, что введение -метильнойгруппы в молекулу 41a ещё более затрудняет прямое замещение хлора, и механизмперециклизации для гомологов 47a,b не подлежит сомнению.

Поскольку суммарный процесс вэтом случае предполагает обращение конфигурации бывшего атома углерода C исходногоматериала, предсказание конфигурации 56a,b является, по существу, упражнением постереохимии.Для взаимодействия тиирана 51 с морфолином механизм перециклизации прямо не доказан,но представляется крайне вероятным по двум причинам.

Во-первых, введение метильнойгруппы тормозит процессы и прямого замещения хлора, и раскрытия тииранового цикла, нопервый в значительно большей степени (речь в этом случае идёт о крайне сомнительномпсевдонеопентильном нуклеофильном замещении), в то время как 2,2-диметилтииран (1c)раскрывается нуклеофилами всё ещё сравнительно легко. Во-вторых, факт инертности ваналогичном превращении тиирана 54, где столь жёсткие помехи прямому замещению хлораотсутствуют, подтверждает сделанное предположение. Более того, этот факт совершенноразрушаетупомянутое выше предположениео «высоких алкилирующих свойствах»эпитиохлоргидрина (41a) за счёт активной связи C–Cl [3, C.

127].733.2.3. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с N,N'-диметилэтилендиамином:единство и борьба противоположностей [148]Хорошо известно, что при взаимодействии эпихлоргидрина (39a) и его синтетическихэквивалентов с вицинальными 1,2-бинуклеофилами 58 за стадией замещения галогена обычноследует внутримолекулярная циклизация ключевого интермедиата 59 с образованием одногоили двух гетероциклических продуктов 60, 61.NuHBaseClNu'ONu'H39aNuNuNuHONu'5958OHOHNu'6061Так, имеются многочисленные примеры получения 1,4-бензодиоксан-2-метанола (в томчисле и оптически активного) из пирокатехина (62) и 39a [149] и глицидилтозилата [150] или2,3-дибромпропан-1-ола [151], в то время как данных об образовании соответствующегосемичленного изомера в этих реакциях нет.

Линейный продукт раскрытия цикла 39aэтиленгликолем, получающийся при кислотном катализе, циклизуется при действии оснований,причём продукту циклизации сперва приписывали структуру 1,4-диоксан-2-метанола [152], азатем было обнаружено, что наряду с ним образуется и 1,4-диоксепан-6-ол [153]. По данным[154],производные2-пиперазинметанолаобразуютсяизиN,N'-диметил-N,N'-дитозилэтилендиаминов и 2,3-дибромпропан-1-ола в основной среде. В более позднемисследовании алкилирования производных этаноламина с вторичной или третичнойаминогруппой действием 39a показано образование смеси производных 2-морфолинметанола и1,4-оксазепан-6-ола [155].

Во всех этих случаях преимущественно или нацело образуютсяшестичленные гетероциклы 60, в противоположность чему имеются сведения, что из этан-1,2дитиола и обоих дибромгидринов глицерина в присутствии EtONa получается исключительно1,4-дитиепан-6-ол (61, Nu = Nu' = S) [156]. Равным образом только изомеры с семичленнымцикломобразуютсяизN,N'-дитозил-o-фенилендиаминаиэпибромгидринаили2,3-дибромпропан-1-ола [157] и из 2'-гидроксиметансульфонанилида и эпихлоргидрина [158]. Дажеэти неполные данные свидетельствуют о существовании общей проблемы конкуренции привнутримолекулярном нуклеофильном раскрытии оксиранового цикла.ВтерминахэмпирическихправилБолдуина[159],предсказывающихразмеробразующегося цикла в «обычных» циклизациях, конкуренция образования продуктов 60 и 6174из интермедиата 59 отражает различия 6-exo-tet- и 7-endo-tet-циклизаций соответственно. Ещёкорректнее здесь рассматривать тип координации оксирановых атомов углерода какпромежуточный между тетрагональным и тригональным, причём и для такого варианта правилапредсказывают преимущественное образование продуктов 6-exo-циклизации 60 [159].Поскольку эти правила действуют лишь в случае образования связей цикла с участиемэлементов второго короткого периода, при формировании серосодержащих гетероциклов онимогут терять силу, что и имеет место для упомянутого примера получения 1,4-дитиепан-6-ола.Вкачествепротиводействующегоитакжеэмпирическогофактора,диктующегопротивоположное направление раскрытия оксиранового цикла 59 в сторону изомера 61, давноизвестно классическое правило Красуского, предсказывающее нуклеофильное раскрытиенесимметрично замещённых эпоксидов у менее замещённого атома углерода, особенно жёсткоработающее для 2,2-дизамещённых оксиранов.В балансе сил, определяющих величины активационных барьеров на пути к изомерам 60 и61, имеются и энтальпийные (энергия напряжения при необходимых углах атаки нуклеофила,стерическая доступность), и энтропийные (размер цикла, конформационное поведение,сольватация) составляющие.

Баланс этот весьма шаткий, и на соотношение изомеров могутвлиять различные факторы, из которых введение заместителей является наиболее грубымвмешательством.Насколько здесь всё непросто, можно видеть из примеров, представленных на следующейсхеме. Первоначально опубликованные [160] данные о том, что взаимодействие пирокатехина(62) и оксирана 50 в щелочной среде приводит к образованию исключительно производногобензодиоксана 63, оказались не совсем точными – на самом деле в этой реакции получаетсясмесь изомеров 63 и 64 в соотношении 3:1 [161].MeOHOH62ClNaOH, H2OrefluxOOMeOOHO5063OMeOH6475OBnOBnORMeMeS(O)CH2K, DMSO25 °C, 4 hOHO75%OHOOHROHOMe6665OHMeHOMeOMeOMe67Одна из стадий синтеза (±)-зоапатанола (67), соединения с антигестационной активностью,выделенного из листьев Montanoa tomentosa, представляла собой катализируемое основаниемвнутримолекулярное раскрытие оксиранового цикла глицидола 65, приводящее к получениюпроизводного оксепана 66 лишь с незначительной примесью шестичленного изомера [162].Правда, шестичленный изомер становится доминирующим при кислотнокатализируемойциклизации, однако это очевидно связано со сдвигом механизма раскрытия оксиранового циклав SN1-область.Если сопоставить данные [149–151, 153, 161, 162], то выясняется, что переход отэпихлоргидрина 39a к гомологу 50 приводит к возрастанию доли семичленного изомера(доминирование правила Красуского), однако аналогичный эффект вызывает и увеличениеконформационной жёсткости бинуклеофила [157, 158].А в химии эпитиохлоргидрина (41a) подобные превращения вообще не были известны.Единственный пример образования гетероциклического продукта из 41a и бинуклеофиловотносится к получению пиразолидин-4-тиолов (90 в обзоре литературы) из 41a и 1,2диалкилгидразинов [55].

И хотя способ внутримолекулярного раскрытия тииранового циклаинтермедиата является здесь единственным, выходы 90 невелики из-за напряжённостипереходного состояния и доминирования межмолекулярных процессов. В связи с этим мызаинтересовались возможностью синтеза гетероциклических продуктов из 41a и гомологов привзаимодействии их с N,N'-диметилэтилендиамином (68), выбранным нами в качествевицинального бинуклеофила.Реакция 41a с 68 в кипящем разбавленном растворе в толуоле привела к получению смесисоединений 69 и 70 в соотношении 2:1 и с умеренным суммарным выходом [148].76ClSMeMeMeNHCH2CH2NHMe68toluene, reflux, 8 hNN58% (69/70 = 2:1)N41aSHSHNMe6970MeЭту методику можно считать удачной, поскольку трудно растворимый в толуоледигидрохлорид 68 выпадает в осадок и связывает HCl удобным образом.

Ранее на примереморфолина было показано, что растворитель не сильно влияет на результат его взаимодействияс 41a. Смесь изомеров 69 и 70 препаративно разделить не удалось, однако её состав легкоустановлен из наличия трёх равноинтенсивных синглетов метильных групп в спектре 1H ЯМР сучётом симметрии 70.