Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 13

LiN3, NaN3, DMF80 °C, 15 h2. LiAlH4, Et2Oreflux, 4 h3. 10% HCl, rt;then aq. KOHRMeH3621% over 3 stepsNMeS1a,bC6H6, EtOH100 °C, 12 hSHHNRHMeOMeO37R38 (yield, %)HMe38a (43), de = 92%38b (12)38a,bВзаимодействие 6-метокситетралин-1-она (31) с бромкеталем 32 [143] и литием в условияхреакции Барбье привело к спирту 33 с выходом 62% при конверсии кетона, не превышающей85% при полуторном избытке бромида.

Дегидратация 33 в системе POCl3/Py дала смесьизомерных алкенов 34a/b в соотношении 5:1 с высоким суммарным выходом. Разделение этойсмеси затруднительно, а главное, не является необходимым, поскольку на финальных стадияхминорное соединение 34b не образует низкомолекулярных продуктов. Присутствие минорногоизомера 35b ещё прослеживается лишь после стадии гидроборирования-окисления, приводящейк спирту 35a в качестве основного продукта. Конфигурации соединений 35a,b следуют изхорошо известного механизма этого превращения.

Индивидуальный, судя по спектрам ЯМР,имин 37 получен с суммарным выходом 21% из тозилата 36 в результате трёхстадийнойпоследовательности стандартных превращений без очистки промежуточных соединений.Поскольку замещение тозилокси-группы 36 на азид происходит с обращением конфигурации,цис-конфигурация 37 является предопределённой. Наконец, присоединение тииранов 1a,b кэтому имину в обычных условиях привело к получению целевых тиаазастероидов 38a,bневысокими выходами.Диастереоселективность образования 38a,b весьма высока: для аналога 38a de = 92%, поданным спектра13С ЯМР, причём наблюдался почти полный комплект сигналов минорногодиастереомера. Для соединения 38b, возможно вследствие худшего качества спектров,наблюдался лишь один комплект сигналов. Принадлежность основного диастереомера к 8-изоряду следует из данных РСА этого соединения (рис. 4).66Рис.

4. Структура (±)-8-изо-3-метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триена (38a) в кристалле,по данным РСА.Данная конфигурация 38a, формирующаяся вследствие присоединения тиирана с менеезатруднённой стороны 37, представляется естественной. Важно отметить, что в кристалле 38aпредставлен конформер с цис-сочленением колец C и D. Предпочтительность этого конформераобусловлена экваториальной ориентацией метильной группы в кольце С, а также отмеченнымранее содействующим аномерным эффектом в N,S-фрагменте. Торсионный угол H15–C–C–H16в кристалле составляет –89°; близкая величина, по-видимому, сохраняется и в растворе,поскольку соответствующий кросс-пик отсутствует в COSY спектре (см.

приложение). Этосвидетельствует об известной жёсткости кольца D молекулы 38a.Стереохимия минорного изомера 38a, скорее всего, соответствует 9-изо-ряду, хотянадёжных доказательств этого у нас нет (альтернативная возможность могла бы быть связана сприсутствием следов транс-изомера 37, ведущим далее к «природной» стереохимии аддукта).Для соединения 38b мы предполагаем комфортную -ориентацию 16-Me группы, поскольку вином случае должны возникать дестабилизирующие взаимодействия этой группы с атомами H8и H11.Получение соединений 38a,b с «неприродной» конфигурацией было связано с наиболеекоротким путём их синтеза.

Нами были предприняты попытки получения аналога 38a с«природным» сочленением колец посредством обращения конфигурации спирта 35a инекоторыми другими способами, однако, к сожалению, безуспешно [142].673.2. (-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование в синтезе3.2.1. Получение (-галогеналкил)тииранов [144]Как уже упоминалось, в этом классе соединений исключительное место занимаетэпитиохлоргидрин (41a), который получается из эпихлоргидрина (39a) множеством разныхспособов. Мы предпочли использовать для этой цели двухстадийную процедуру, связанную сполучениемипоследующимразложениемсульфатовS-(2-гидроксиалкил)изотиурония,предложенную ранее для синтеза алкилтииранов [145]. Эта методика, как обычно, не вполнеуниверсальна: например, она позволяет прекрасно получить циклогексенсульфид и оказываетсябессильной при попытке синтеза циклопентенсульфида (в монографии [3, С.

40] в связи с этимимеется тяжёлая, вводящая читателя в заблуждение ошибка). Хотя данная процедура,возможно, и не обеспечивает наибольших выходов, она крайне удобна с той точки зрения, чтоизбавляет от необходимости тщательной очистки тииранов от примеси исходных оксиранов,что часто требуется, если в качестве реагентов использовать тиоцианаты щелочных металловили тиомочевину в отсутствие кислот.В нашем случае соль 40a образуется из 39a и сульфата тиомочевины с выходом 72–81% ипревращается далее в целевой тииран 41a с выходом 79–83%.(NH2)2CSaq.

H2SO4810 °C, 1.5 hXO39a,bX40a (X = Cl): 7281%40b (X = Br): 74%SC(NH2)2OH40a,b0.5SO24aq. K2CO3, rt, 1.5 h41a (X = Cl): 7983%41b (X = Br): 61%XS41a,bЭтим же способом эпитиобромгидрин (41b) получен из эпибромгидрина (39b) с несколькохудшим результатом на второй стадии.Как уже упоминалось, формальное замещение галогена в 41a,b может протекать помеханизму раскрытия-перемыкания тииранового цикла аналогично тому, как это происходитдля соответствующих оксиранов 39a,b, однако и механизм прямого замещения галогена не былубедительно отвергнут. Напрашивающимся способом решения этой дилеммы могло бы статьиспользование изотопно меченных аналогов 41a,b, которые и были синтезированы нами последующей схеме.68COClXX42a,bLiAlD4, Et2OXX43a (X = Cl): 79%43b (X = Br): 61%DBaseCD2OHX39a-d2 (X = Cl): 63%39b-d2 (X = Br): 80%43a,bDO39a,b-d2Das for 41a,bX41a-d2 (X = Cl): 45%41b-d2 (X = Br): 29%over 2 stepsDS41a,b-d2Восстановление хлорангидридов 42a,b при помощи LiAlD4 (98–99% D) гладко привело кдигалогенгидринам 43a,b.

При пониженной температуре не происходит ни удаления галогена,ни преждевременной циклизации в 39a,b-d2, так что обратное прибавление LiAlD4 в этихслучаях не является обязательным. Обработка 43a,b основанием (водным KOH для 43a-d2 ипорошком KOH в Et2O для 43b-d2) позволило получить меченые эпигалогенгидрины 39a,b-d2 схорошим выходами. Превращение последних в целевые тиираны 41a,b-d2 осуществленоаналогично синтезу немеченых 41a,b. Более низкий выход 41a,b-d2 на тот момент был связан сиспользованием на тот момент не вполне оптимальных условий.Диастереомерные (1-хлорэтил)тиираны 47a,b, которые оказались весьма удобными иудачными объектами для исследования стереохимических аспектов превращений, полученыследующим образом.ClCl2, CCl4, 20 °CMeOHMe42%44a45a47%MeH46aCl1.

SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OClaq. KOHOHO40%ClMeHS47a69NaBH4, Ni(OAc)24H2OEtOH, rtClMeCl2, CCl4, 20 °CMeOH82%OHMe42%Cl44b48Me46%H45b1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OClaq. KOHOHO41%ClMeH46bS47bОписанное ранее [146] низкотемпературное хлорирование (E)-кротилового спирта (44a)привело к эритро-дихлоргидрину 45a с умеренным выходом, но (что важнее) с высокойстепенью диастереоселективности, которая по сути дела лежала в основе диастереомернойчистоты тиирана 47a. Аналогичным образом из (Z)-кротилового спирта (44b), полученногопутём парциального гидрирования бут-2-ин-1-ола (48), был синтезирован трео-дихлоргидрин45b с таким же выходом, но по-видимому, с несколько худшей диастереомерной чистотой.

Этирезультаты следует считать успешными, если иметь в виду то, что исключительная трансстереоспецифичность хлорирования алкенов отнюдь не всегда гарантирована.Превращение дихлоргидринов 45a,b в оксираны 46a,b осуществлено по методике,использованной для синтеза меченого эпихлоргидрина 39a-d2. По данным спектров 1H ЯМР,трео-изомер 46a получен в диастереомерно чистом виде, тогда как эритро-изомер 46b выделенв смеси с изомером 46a в соотношении 7:1.

Несомненно, что эта реакция протекает с полнымобращением конфигурации атакуемого атома углерода C2 обоих дихлоргидринов, поэтомуприсутствие диастереомерной примеси в случае 46b связано с образованием смеси изомеров настадии получения его предшественника 45b. Учитывая упомянутые выше особенностиповедения диастереомеров 46a,b в условиях термодинамического контроля [45], есть основанияполагать, что изомеризация 46b в 46a в процессе синтеза крайне маловероятна.На заключительных стадиях оксираны 46a,b превращали в тиираны 47a,b по двухстадийнойметодике,использованнойвсинтезесоединений41a-d2.Механизманионотропнойтрансформации оксиранового цикла в тиирановый под действием тиоамидов или тиоцианатовподразумевает обращение конфигурации обоих атомов углерода оксиранового цикла,разделение суммарного процесса на стадии ничего не меняет в его стереохимии [3], иконфигурации изомеров 47a,b поэтому являются предопределёнными.

Существенно, чтотщательная очистка трео-изомера 47b при перегонке привела к улучшению степени егочистоты до соотношения 16:1 с эритро-изомером 47a.702-Метил-2-(хлорметил)тииран (51) синтезирован тем же образом из соответствующегооксирана 50, который, в свою очередь, получен непрямым эпоксидированием металлилхлорида(49) по методике [147]. Наконец, тризамещённый 2,2-диметил-3-(хлорметил)тииран (54)удалось синтезировать с невысоким выходом из оксирана 53, полученного в две стадии изметилового эфира 2,3-дихлорпропионовой кислоты (52) без очистки промежуточногодихлоргидрина.1. NBS, H2O2.

50% NaOHMeH2CClMe61%Cl26%1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OClMeCl51MeO52MeS501. MeMgI, Et2O10 °C, 30 min2. 50% KOH40%Cl1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OO49CO2MeCl20%MeClMeS5354Для тииранов 51 и 54 нами предпринимались и другие попытки получения, однакобезуспешно [144].Представленный здесь ряд разнообразных(-галогеналкил)тииранов, преимущественносинтезированныхвпервые,выгляделдостаточнымдляисследованияосновныхзакономерностей взаимодействия этого класса соединений с нуклеофильными агентами.3.2.2. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с морфолином. Механизмзамещения галогена [144]Описанное ранее [52] взаимодействие эпитиохлоргидрина (41a) с вторичными аминамибыло признано нами удобной модельной реакцией для решения обозначенной вышефундаментальной проблемы механизма замещения галогена в 41a и гомологах.

В качествеамина мы выбрали морфолин, отчасти из-за приемлемого выхода и относительнойстабильности продукта 55, упомянутого в литературе, отчасти из-за предполагаемой простотысоответствующих спектров ЯМР. После подбора условий получения 55 было обнаружено, чтоиз дейтерированого эпитиохлоргидрина 41a-d2 образуется исключительно соединение 55a-d2 сперемещением метки, тогда как в случае аналога 41b-d2 в незначительном количестве возникаети продукт прямого замещения брома 55b-d2.71morpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hClSNS40%O41aDmorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hDX55DS40%55b-d2 / 55a-d2 = 0 (X = Cl)55b-d2 / 55a-d2 = 0.1 (X = Br)41a-d2 (X = Cl)41b-d2 (X = Br)DDNNSO55a-d2DSO55b-d2Выбор между структурами 55a-d2 и 55b-d2 элементарен и основан на большом различиихимических сдвигов и КССВ ядер CH2-групп в -положении и положении 3 тииранового циклав спектрах 1H иC ЯМР.