Диссертация (1145505), страница 17
Текст из файла (страница 17)
В случае получения производных тиирана 90, казалось бы,нуклеофильность важнее, поскольку имеется возможность использования сильных оснований вапротонных средах, однако на самом деле при этом форсируется и олигомеризация тииранов,что может свести преимущество подобных условий на нет. Именно этим, по-видимому, иследует объяснять неблагоприятную ситуацию при алкилировании сульфонамидов 89a,bэпитиохлоргидрином в этаноле.Из других представителей можно отметить сильно кислый N-ацетилбензолсульфонамид,который мы пытались алкилировать действием 41a воде в присутствии NaHCO3 во избежаниегидролиза, и N2-фенилсульфонил-4-метоксибензгидразид с неизвестной величиной pKa – вобоих случаях выделить продукты алкилирования не удалось (данные не опубликованы).Таким образом, методику N-тиетанилирования вторичных сульфонанилидов, позволяющуюсинтезировать третичные производные типа 91c-f, в целом можно считать удовлетворительной.Однако сульфонамидная функция подобных соединений довольно инертна: например, еёгидролиз, потенциально способный привести к интересным и ранее не описанным N-(тиетан-3ил)анилинам, на самом деле требует сильных кислот и весьма жёстких условий, вряд лисовместимых с присутствием тиетанового фрагмента.87Тем не менее идея синтеза N-(тиетан-3-ил)анилинов подобным путём оказалась вполнереализуемой благодаря недавно опубликованной чрезвычайно эффективной методикерасщепления сульфонамидов специального строения в очень мягких условиях [176, 177].SO2NRR'SPhPhS_SPh_SO2NRR'_NO2RR'NSO2NO292NO2RR'NH95969493Легко доступные N-алкилированием алкилгалогенидами или по реакции Мицунобу 2нитробензолсульфонамиды 92 превращаются действием тиофенолят-аниона в комплексыМейзенгеймера 93, далее распадающиеся на диарилсульфид 94 и анионы 95, которые теряютмолекулу SO2 после протонирования уже в ходе реакции, давая в итоге амины 96.
Обычнопроцесс проводят в растворителях типа DMF при слабом нагревании с избытком тиофенола иK2CO3; реакция эта весьма общая и притом гибкая, поскольку в качестве реагентов могут бытьиспользованы другие тиолы и основания. Кроме того, 2-нитробензолсульфонильная (2-Ns)группа является самой экономичной, но отнюдь не единственно пригодной, ибо с тем жеуспехом можно использовать 4-нитробензолсульфонильную (4-Ns) [176] и совсем легкоудаляемую2,4-динитробензолсульфонильную(DNs),посутиортогональнуюдвумпредыдущим [178]. Поскольку единственным оснóвным органическим продуктом оказываетсяамин, выделение его обычно труда не составляет.Используя эту методологию, нам удалось синтезировать ряд N-(тиетан-3-ил)анилинов 99,исходя из соответствующих 2-нитробензолсульфонанилидов 97 [167].2-NsNHAr97a-gKOH, H2Ort, 4872 hClSSPhSH, K2CO3, DMF4050 °C, 11.5 hArNS41a98a-g99a-e,gArStartingmaterialPh97a98a (35)99a (80)4-MeOC6H497b98b (41)99b (86)2-i-PrC6H497c98c (27)99c (71)4-ClC6H497d98d (31)99d (60)3-O2NC6H497e98e (26)99e (85)a4-O2NC6H497f98f (1.5)Naphth-1-yl97g98g (44)99g (80)aNHArNs-298 (yield, %) 99 (yield, %)HSCH2CO2H / K2CO3 at 7080 °C (4 h) was used88Сульфонамиды 98a-g образуются с выходами, сравнимыми с теми, что достигаются приполучении аналогов 91c-f, за исключением соединения 98f, выход которого ничтожен.
Повидимому, кислотность сульфонамида 97f лежит выше интервала благоприятных для даннойреакции значений. Умеренные пространственные препятствия, напротив, практически невлияют на результат, что видно на примере соединений 98c,g.Стадия удаления 2-Ns-группы тиофенолятом протекает гладко для соединений 98a-d,g,однако в случае соединения 98e с двумя нитрогруппами она по не вполне понятным причинамидёт аномально медленно и сопровождается побочными процессами. Впрочем, использованиеболее активного реагента (тиогликолята калия) позволяет получить и соединение 99e сотличным выходом.
В целом, даже не взирая на невысокий выход промежуточных сульфонамидов 98, разработанная схема вполне пригодна для получения ранее не описанных N-(тиетан3-ил)анилинов вследствие экспериментальной простоты и доступности исходных соединений.Синтезированныеанилины99представляютсобойкристаллическиевещества,сравнительно устойчивые к воздуху, растворимые в большинстве растворителей, кроме воды иалканов. Легко растворяются в разбавленной HCl, что может быть использовано для ихочистки, за исключением соединения99g, дающего малорастворимыйгидрохлорид.Ацилируются обычным образом с образованием устойчивых третичных амидов [167].Определённыйинтереспредставлялоизучениевозможностиполученияаналоговсульфонамидов 98 и, в конечном счёте, аминов 99 с атомом серы в более высокой степениокисления. Как оказалось, сульфонамиды 98 легко окисляются 30%-ной H2O2 в уксуснойкислоте при катализе Na2WO4 с образованием сульфоксидов 100 или сульфонов 101 взависимости от условий.ArN2-NsS O30% H2O2 (3 eq.),Na2WO4, AcOH,010 °C, 1 h100b,dArN2-NsS30% H2O2 (>5 eq.),Na2WO4, AcOH,rt, 48 h4-MeOC6H44-ClC6H4aON2-Ns98b,dArArSO101b,d100 (yield, %) 101 (yield, %)100b (93)100d (97)101b (68) a101d (82)From 100b, rt, 24 hСульфоксиды 100b,d получаются с высокими выходами при охлаждении (контрольметодом ТСХ во избежание переокисления) в виде смеси диастереомеров в примерномсоотношении 7:3.
От исходных тиетанов 98b,d и сульфонов 101b,d они отличаются легкой89растворимостью в ледяной уксусной кислоте. Для получения сульфонов 101b,d требуетсяиспользование большего избытка окислителя при комнатной температуре и увеличениявремени реакции, причём в качестве исходных могут быть взяты как тиетаны (98d), так исульфоксиды (100b).Рис 5. Взаимное расположение метинового протона и конуса экранирования связи S=O в цис- итранс-изомерах 3-замещённого тиетан-1-оксида (для цис-изомера изображенединственный устойчивый конформер)98b6.46.26.05.85.65.45.25.04.84.6(ppm)4.44.24.03.83.63.43.26.05.85.65.45.25.04.84.6(ppm)4.44.24.03.83.63.43.24.24.03.83.63.43.2100b6.46.2101b6.46.26.05.85.65.45.25.04.84.6(ppm)4.4Рис 6. Фрагменты спектров 1H ЯМР (300 МГц) соединений 98b, 100b и 101b в CDCl3.Отнесение конфигураций диастереомеров 100b,d становится возможным из анализа ихспектров 1Н ЯМР.
Характеристичным является химический сдвиг метинового протона присравнении спектров тиетана, обоих изомеров сульфоксида и сульфона, что можнопроиллюстрировать на примере соединений 98b, 100b и 101b (рис. 5, 6). Ключевым является то90обстоятельство, что конус экранирования связи S=O сульфоксидов ориентирован вдоль её оси внаправлении от атома кислорода [179]. Различие химических сдвигов метинового протона длядвух диастереомеров 100b превышает 1 м. д., что вероятнее всего связано с различнойориентацией этого протона относительно указанного конуса экранирования, причём болееэкранирован протон минорного изомера. Поскольку объём заместителя R весьма велик, онскорее всего и определяет конформационное поведение изомеров, преимущественно занимаяпсевдоэкваториальное положение.Из приведённых данных следует, что основной диастереомер 100b имеет трансконфигурацию, и для аналога 100d очевидно имеет место та же картина.
В сульфоне 101bхимический сдвиг метинового протона имеет значение, промежуточное между сдвигами в 98b ицис-100b из-за совместного влияния указанного экранирующего эффекта связи S=O имаксимальной электроотрицательности атома серы в 101b.Удаление 2-Ns-группы с атома азота сульфоксидов 100b,d и сульфонов 101b,d действиемтиолятов в условиях, пригодных для получения аминов 98a-e,g, оказалось успешным только вслучае сульфонов. В случае сульфоксидов реакция протекала сложно, что, возможно, связано свосстановлением сульфоксида тиолятами (подобная реакция упоминается в литературе [180]).ConditionsArON2-NsSOConditionsArNHOSO101b,d102b,d102 (yield, %)PhSH, K2CO3, DMF4050 °C, 1 h102b (79)HSCH2CO2H, K2CO3,102d (42)DMF, 7080 °C, 4 hПредставленная возможность получения анилиносульфонов 102 ещё более усиливаетдостоинства разработанного подхода.
К сожалению, его не удалось пока распространить наполучение аналогов с алкильным заместителем на атоме азота из-за крайне неблагоприятнопротекающей стадии тиетанилирования соответствующих сульфонамидов.3.2.6. Тиетанилирование других N-нуклеофиловВ дополнение к исследованным нами или упомянутым в обзоре литературы примерамреакций,связанныхстииран-тиетановойперегруппировкойэпитиохлоргидринаипредставляющих препаративный интерес, наше внимание привлекли аналогичные превращенияс участием некоторых других N-нуклеофилов, не описанные в литературе.
При выборе91последних мы в значительной степени ориентировались на обычные реакции их Nалкилирования и отчасти на их кислотность.Так, положительные результаты были получены нами при тиетанилировании изатинов103a-d эпитиохлоргидрином (41a) в присутствии водной щёлочи – стандартных для данноготипа превращений условиях [181]. Сам изатин (103a) обладает заметно более низкойкислотностью, чем сульфонамиды 89 (pKa в воде 11.9 [182]), и с этой точки зрения шансов наего успешное N-тиетанилирование, казалось бы, немного.
Тем не менее эта реакция даёт хотя иневысокий, но всё же приемлемый выход целевого продукта 104a. По-видимому, это связано созначительно меньшими стерическими помехами N-алкилированию в плоском фрагментекарбоксамидов по сравнению с сульфонамидами. Выход 104a не сильно меняется при использовании избытков 41a и КОН, несколько увеличивается (29%) в реакции изатина с(бромметил)тиираном (41b), но это нивелируется худшей доступностью самого 41b.OClORORSNHOKOH, H2Ort, 20 hN41a104a-d103a-eSO104 (yield, %)H103a104a (24)5-Br103b104b (22)5-MeO103c104c (34)5,6-(OCH2O)103d104d (24)5-O2N103e104e (0)OSClNH105RStartingmaterialOSONaHCO3, H2Ort, 20 hOSNS12%41a106OКак и в случае сульфонамидов, введение донорных заместителей в ароматическое ядроизатина, по-видимому, благоприятствует тиетанилированию, однако этот эффект невелик.Вместе с тем, из крайне чувствительного к щелочному гидролизу [182] 5-нитроизатина (103e)92ожидаемое производное 104e не получается вовсе, а вместо этого происходит раскрытие цикла103e с образованием соответствующей фенилглиоксиловой (изатовой) кислоты.Если вспомнить неудачную попытку тиетанилирования N-ацетилбензолсульфонамида, тонесколько неожиданным оказалось то, что сильно кислый сахарин (105), для которого величинаpKa в воде, по разным данным, лежит в диапазоне 1.4–2.4, всё же оказался способен даватьпродукт N-тиетанилирования 106, хотя и с низким выходом [183].Cоединение 106чувствительно к щелочам, расщепляющим связь CO–N, вследствие чего для его получениятребуется применение слабого основания (NaHCO3).Наконец, хорошие результаты были получены при тиетанилировании арилцианамидов –класса соединений, для которого в литературе нет данных по величинам pKa в воде, но анионыкоторых легко генерируются и алкилируются в щелочных средах, к тому же принезначительных стерических помехах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
