Диссертация (1145505), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Найдено, что в системе K2CO3-DMFпри высокой степени конверсии сульфонамида 136a наблюдается образование продуктадальнейшего алкилирования неустановленного строения,во избежание чего следуетиспользовать лишь небольшой избыток (5–10%) 1,2-дибромэтана.108O1RNHOSOBrCH2CH2BrK2CO3, DMF, 7075 °C3CO2RROS1NCO2R3R22R136a-g,i, 137a-f142a-g,i, 143a-fCompoundR1R2R3Time, hYield, %142a142b142c142d142e142f142g142i143a143b143c143d143e143fPh2-MeC6H44-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H44-EtO2CC6H4BnPh2-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H42,6-Cl2C6H3HHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEt32212107048141414141414706876867456181.5756386767268Попутно установлено, что 1,2-дибромэтан в этих условиях достаточно стабилен и неподвергается дегидробромированию.
Замена поташа на более слабое основание (триэтиламин,N,N-диметиланилин), равно как использование менее полярного ацетонитрила или протонногорастворителя не дают положительного эффекта: так, в метаноле реакция не идёт, а вацетонитриле в комбинации с различными основаниями её скорость сильно снижается. Обычноболее эффективный, но и более дорогой Cs2CO3 в данном случае не испытывали, посколькуK2CO3 уже обеспечил удовлетворительный результат. Кроме того найдено, что при температурениже 50 С реакция протекает крайне медленно, а выше 80 С наблюдается значительноеосмоление реакционной смеси.Как и для большинства реакций циклизации, разбавление реакционной смеси способствуетвнутримолекулярномупротеканиюпроцесса.ВсвязисэтимсистемаK2CO3-DMFиспользовалась нами при невысокой концентрации субстрата (0.07 М). Однако стоит отметить,что при медленном добавлении 1,2-дибромэтана (более 3 ч при типичном масштабе опытапорядка 5 ммоль) концентрацию можно повысить в 2–3 раза без ущерба выходу.Как видно, циклоалкилирование сульфанилидов 136a-g 1,2-дибромэтаном довольночувствительно к электронным эффектам заместителей ароматического ядра.
Акцепторныегруппы (примеры 142f,g) сильно замедляют процесс, и для его завершения необходимо болеедлительное перемешивание при более высокой температуре, чем в случае сульфонамида 136a.По-видимому, это связано с уменьшением нуклеофильности промежуточно образующегося109сульфонамидат-аниона.Попыткаулучшитьситуациюдлятакихсульфонамидовиспользованием Cs2CO3 вместо K2CO3 привела к некоторому положительному эффекту: так вслучае соединения 136g реакция проходит за 18 ч, то есть примерно вчетверо быстрее.Донорные заместители в бензольном кольце, наоборот, способствуют протеканию реакции: таксульфанилиды 136c-e реагируют несколько быстрее, чем соединение 136a.Вместе с тем, довольно неожиданно обнаружено, что заместители в орто-положениях непрепятствуют данной реакции; более того, в случае сульфонамида 136d она протекает заминимальное время и с максимальным выходом.
Возможное объяснение состоит в том, что вданном случае, за счёт потери части вращательных степеней свободы исходного состояния,проигрыш в энтропии в результате циклизации меньше, чем для других сульфонамидов, чтовполне аналогично уже упоминавшемуся и хорошо известному гем-диалкильному эффекту вреакциях циклизации [164].Как и в случае сульфонамидов 136a-g, циклоалкилирование -метилзамещеных гомологов137a-f 1,2-дибромэтаном в системе K2CO3-DMF приводит к целевым сультамам 143a-f. Однакоэти реакции протекают значительно медленнее, чем в случае сульфонанилидов с активнойметиленовой группой, и для завершения процесса необходимо в среднем около 14 ч.
Помимоэтого, требуется более медленное добавление алкилирующего агента, в противном случаенаблюдаетсяобразованиеОпределённоменеепродуктоввыраженамежмолекулярнойчувствительность«сшивки»реакциикпоатомамэлектроннымазота.эффектамзаместителей в ароматическом кольце. Несомненно, что в этих превращениях стадия Nалкилирования является относительно быстрой, а гетероцикл формируется на лимитирующейзаключительной стадии внутримолекулярного C-алкилирования интермедиата, значительноестерическое экранирование третичного карбанионного центра в котором, по-видимому,нивелируетэлектронныеэффекты.Различиемеждуметоксикарбонильнойиэтоксикарбонильной группами двух изученных рядов малосущественно и может сказываться навыходе продуктов разве что за счёт различия в их свойствах, отражающемся на особенностяхвыделения и очистки.В спектрах 1H и 13С ЯМР сультамов 142d и 143c (а также соединений 146d, 147c, 148, 152c,165c, 166c и 170d, см.
ниже) сигналы метильных групп 2,6-диметилфенильного заместителявидны раздельно, что свидетельствует о заторможенном вращении вокруг связи N–Ar, что вобщем-то неудивительно. Одной о-метильной группы недостаточно для появления подобногоэффекта для соединений 142b и 143b, но хватает в случае шестичленного аналога 147b (см.ниже), в спектрах ЯМР которого наблюдается присутствие сигналов двух ротамеров всоотношении 3:2.110В отличие от приведённых выше примеров, при попытке циклоалкилирования Nбензилсульфонамида 136i 1,2-дибромэтаном в тех же условиях образуется многокомпонентнаясмесь, разделение которой позволило получить 142i лишь с крайне низким выходом.
Такойрезультат, вероятно, связан с относительно низкой NH-кислотностью сульфонамида 136i (см.табл. 4), что выводит на первый план разнообразные процессы C-алкилирования. Надежда нато, что использование более сильного основания могло бы способствовать образованиюсультама 142i, не оправдалась.
Так, в системе NaH-THF, независимо от порядка прибавленияреагентов, с почти количественным выходом получена (N-бензилсульфамоил)уксусная кислота(145). Вероятно, данная реакция идёт через промежуточное образование -лактама 144 с егопоследующим гидролизом в процессе обработки.OBnNHOSCO2EtNaH, THF, rt(BrCH2CH2Br)OBnN S OH2O92%BnNHSO2CH2CO2HO136i145144Для выяснения возможности получения шести- и семичленных сультамов былоисследовано алкилирование сульфонамидов 136a,d,e и 137a-e 1-бром-3-хлорпропаном, 1,3дибромпропаноми1,4-дибромбутаном.Каквыяснилось,сультамыобразуютсяизсульфонамидов 136a,d,e и 1-бром-3-хлорпропана несколько медленнее, чем в случае 1,2дибромэтана, кроме того, требуется более медленное добавление алкилирующего агента, впротивном случае образуется больше побочных продуктов.
Как и в случае пятичленногосультама 142d, соединение 146d получается из сульфонамида 136d наиболее быстро и гладко.На примере сультама 146e видно, что использование 1,3-дибромпропана также возможно,однако при этом реакционная смесь имеет более сложный состав, и выход продукта несколькониже. Такой результат представляется нормальным, поскольку использование смешанныхдигалогенидов в реакциях циклоалкилирования обычно обеспечивает некоторые преимуществавследствие относительного замедления межмолекулярной «сшивки» на стадии повторногоалкилирования.
Для сульфонамидов 137a-e разница в результатах алкилирования 1-бром-3хлорпропаном и 1,2-дибромэтаном не столь существенна: выходы продуктов 147a-e и временареакций сопоставимы.111O1RNHOOBr(CH2)n+2XK2CO3, DMF, 70 °C3SCO2RR1NOS( )nn = 1, 2R2CO2R3136a,d,e; 137a-fR2146a,d,e; 147a-f; 148CompoundR1R2R3nXTime, hYield, %146a146d146e147a147b147c147d147e148Ph2,6-Me2C6H34-MeOC6H4Ph2-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H42,6-Me2C6H3HHHMeMeMeMeMeHMeMeMeEtEtEtEtEtMe111111112ClClBrClClClClClBr424141414141420738445596381665327Циклоалкилирование сульфонамидов 1,4-дибромбутаном протекает более сложно и в болеежёстких условиях. При этом из сульфонамида 136d нам всё же удалось выделить семичленныйсультам 148 с выходом 27%, в то время как в случае сульфонамида 136a получиласьмногокомпонентная смесь, разделить которую мы не смогли.
Поскольку скорость образованиясемичленных циклов намного ниже таковой для пяти- и шестичленных, получение соединения148 следует рассматривать как удачу.Образованию семичленного цикла всё же можно способствовать путём использованияконформационноболеежёсткогоалкилирующегоагента,посколькувероятностьвнутримолекулярной реакции при этом возрастает. Это подтвердилось при алкилированиисульфонамида 136a 1,2-бис(бромметил)бензолом, где нам удалось выделить сультам 149 свполне приемлемым выходом.BrBrOPhNHOSCO2MeCO2MeOK2CO3, DMF, 65 °C, 4 hS53%NOPh149136aСледует отметить, что в спектре 1H (но не13С) ЯМР соединения 149 наблюдается сильноеуширение сигналов протонов семичленного цикла, что свидетельствует о наличии некоегоконформационного перехода, которому отвечает температура коалесценции, близкая ккомнатной – более подробно этот феномен мы не изучали.112На примере циклоалкилирования третичного сульфонамида 136j 1,2-дибромэтаном встандартных условиях найдено, что в отсутствие N-нуклеофильного центра весьма неплохопротекает обычное циклопропанирование активной метиленовой группы с образованиемпроизводного циклопропанкарбоновой кислоты 150.BrCH2CH2BrK2CO3, DMF,65 °C, 24 hMeMeO2CSO2NPh72%136jMeMeO2CSO2NPh1.
KOH, EtOH, H2Oreflux, 10 min2. HClMeHO2C86%150SO2N151PhЭта реакция не имеет прямого отношения к синтезу сультамов, однако она иллюстрируетвозможность легкого получения продуктов данного типа. Сложноэфирная группа соединения150 может быть гладко гидролизована с образованием кислоты 151. Примечательно, чтопоследняя устойчива к декарбоксилированию в кипящем DMA по меньшей мере в течение 15 ч.Метоксикарбонильная группа сультамов 142a и 146a может быть гладко гидролизованаводно-спиртовой щёлочью с образованием соответствующих кислот 152, 153, которые, так жекак и кислота 151, не проявляют склонности к декарбоксилированию, по крайней мере,плавятся без разложения.
Всё это открывает потенциальную возможность дальнейшегополучения производных кислот 151–153 по карбоксильной группе.OPhOSNCO2Me( )n142a, 146a1. KOH, 50% aq. MeOH2. HClOPhOSNCO2H( )n152: n = 1, 92%153: n = 2, 94%Совсем по-другому обстоят дела в случае циклоалкилированиязамещённых α-толуолсульфонанилидов. В системе K2CO3-DMF сультамы вообще не образуются, повидимому, из-за низкой CH-кислотности исходных соединений. Всё же циклоалкилированиесульфонамидов 138 1,2-дибромэтаном может быть реализовано при действии 50%-ного NaOH вдвухфазной системе вода-толуол в присутствии катализатора фазового переноса [тетра-нбутиламмонийбромида (TBAB) с добавкой гексаметилфосфотриамида (HMPA)] – в условиях,успешно использованных ранее при C-алкилировании бензилсульфонов и третичных αтолуолсульфонамидов [223].1131RHNSO2Br(CH2)2BrConditions:A or BRR1OA: 50% NaOH, HMPA, TBAB,PhMe, 60 °C, 18 hB: NaH, DMSO, rt, 0.5 hR2O154a,c,d,g,kHNSOSO138a,c,d,g,kPhNPhOBr(CH2)3Cl, 50% NaOH,HMPA, TBAB,PhMe, 60 °C, 23 hPh24%SO138aNPhO155CompoundR1R2154a154c154d154g154kPhPhPhPh2-ClC6H4Ph2,6-Me2C6H34-MeOC6H44-BrC6H4PhYield, %AB4565547064724568–78Однако в данных условиях реакция идёт медленно, а выход продуктов 154 не превышает64%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
