Диссертация (1145505), страница 23

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 23)

Крометого, указанные условия вообще не слишком удобны, поскольку требуют длительного (порядка2 дней) нагревания. Поэтому, опираясь на успешные результаты при синтезе моноциклическихсультамов 154 с использованием системы NaH-DMSO в качестве основания, мы попыталисьпровести аналогичным образом и циклизацию дибромидов 169, что привело к успеху. Прииспользовании столь сильного основания реакция протекала быстро и достаточно гладко внезависимости от электронных и пространственных эффектов заместителей в ароматическихядрах. Как видно, в распределении выходов сультамов 170с-p не просматривается какой-либо119закономерности, а результат определяется скорее особенностями выделения соответствующихпродуктов.OK2CO3, DMF,60° C, 35 hPhBrOR1SNBrBr2, CH2Cl2, 0° CR2NR1S100%O OR2NS170a: R2 = Ph, 75%170b: R2= 4-NCC6H4, 78%170i: R2= 4-MeC6H4, 0%R1O O169a-p168a-pNaHDMSO, rt, 0.5 hOO SR2 NR1170c-pCompound170c170d170e170f170g170h170i170j170k170l170m170n170o170pR1PhPhPhPhPh2-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H44-MeO2CC6H42-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H42,6-Cl2C6H34-NCC6H4R22-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H44-O2NC6H4PhPhPhPh4-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H4Yield, %7850777873787286754467735888Поскольку данная методика получения бициклических сультамов 170с-p оказалась удобнойи универсальной, альтернативный вариант (50%-ный NaOH-TBAB-HMPA в двухфазнойсистеме вода-толуол) мы не испытывали вовсе.Можно отметить, что в молекуле 170o вращение 2,6-дихлорфенильного заместителя посвязи C–N заторможено (это следует из неэквивалентности всех ядер углерода этой группы вспектре13С ЯМР) аналогично тому, как это имело место для 2,6-диметилфенильных аналогов,хотя атом хлора значительно уступает в объёме метильной группе.В противоположность благоприятному результату, достигнутому в синтезе 1,3-диарил-2тиа-3-азабицикло[3.1.0]гексанов 170, попытка получения аналогичных 1,3-диарил-2-тиа-3азабицикло[4.1.0]гептанов не привела к успеху.

Сначала из предшественника 138k игомоаллилового спирта по реакции Мицунобу нами был получен N-(бут-3-енил)сульфонамид120171. Но затем обнаружилось, что бромирование его связи С=С сопровождается введениематома брома в п-положение фенильного заместителя. По этой причине нами был использованизбыток брома с целью направленного получения трибромпроизводного 172, который мы ииспользовали далее при попытке получения бициклического сультама 174. Однако обработкасоединения 172 NaH в DMSO привела к образованию сложной смеси продуктов, из которойиндивидуально с незначительным выходом удалось выделить лишь продукт 173 со связью C≡Cв боковой цепи.ClSOHNClCH2=CH(CH2)2OHPh3P, DEAD, THF, rtPhOSO68%NPhBr2, CH2Cl2, 0 °CO97%171138kBrBrClSONNaH, DMSO, rt, 0.5 hOSOCl7%BrNOBr173172BrONOSCl174Такой разительный контраст в поведении соединений 172 и 169 несомненно связан созначительно меньшей скоростью первой стадии внутримолекулярного циклоалкилирования172, протекающей с формированием шестичленного цикла, чем аналогичного превращения 169,ведущего к интермедиату с пятичленным циклом.

Поскольку элиминирование HBr какконкурирующий процесс нависает дамокловым мечом в обоих превращениях и имеетсобственную кинетику, возникающий сложный баланс сил приводит к наблюдаемомурезультату.1213.3.6. Окислительное N-деарилирование – новый путь синтеза вторичных сультамов[192, 217, 218, 224]Разработанные нами и проиллюстрированные выше способы получения сультамовоткрывают путь к довольно широкому кругу соединений этого класса с третичным атомомазота.

Это структурное ограничение является, к сожалению, весьма существенным, посколькутретичные сульфонамиды представляют собой весьма инертные, с трудом подверженныедальнейшим превращениям соединения. С этой точки зрения гораздо более привлекательнымиможно считать сультамы аналогичного строения, но обладающие свободной NH-группой,пригодной для дальнейшей модификации. Однако по упомянутым выше причинамциклоалкилирование первичных сульфонамидов с дополнительной СН-кислотной функцией вданном случае явно не могло сулить успеха, поэтому для получения вторичных сультамов поразработанной нами методологии потребовался поиск специальных путей.

В связи с этимдовольно заманчивой представлялась перспектива получения вторичных сультамов путём Nдеарилирования доступных третичных аналогов.Первоначально мы связывали наши надежды на решение этой проблемы с потенциальнойвозможностьюокислительногоудалениягруппыN-арильнойпутёмиспользованияокислительных систем на основе рутения, поскольку известно, что RuO4, генерируемый in situ вкаталитических количествах, способен окислять ароматические ядра до карбоксильной группы,причём донорные заместители способствуют окислению [228, 229].

Для N-арильных группподобное окисление должно приводить к образованию карбаминовых кислот с последующимспонтанным декарбоксилированием. Наиболее перспективными исходными соединениями дляпроверки этой идеи представлялись сультамы с N-(4-метоксифенильной) (PMP) группой,притом единственной арильной группой в молекуле, поэтому в качестве модели подходящеймодели нами был выбран сультам 142e.OPMPSO CO Me2RuCl3nH2O (3 mol%),NaIO4 (715 eq.),CH2Cl2, MeCN, H2O,rt, 712 hN142e142eRuCl3nH2O (3 mol%),H5IO6 (710 eq.),CH2Cl2, MeCN, H2O,rt, 710 hOH2NOSOCO2MeCO2H175 (3050%)+OSCO2MeHN176 (1030%)17592%122Однако выяснилось, что при окислении сультама 142e реагентом, генерируемым изRuCl3·nH2O и NaIO4 стандартным образом [228], образуется многокомпонентная смесь, изкоторой целевое соединение 176 удалось выделить лишь с низким выходом (10%), а основнымпродуктом реакции оказалось производное циклопропандикарбоновой кислоты 175 (50%).Оптимизация количества и скорости прибавления окислителя позволила снизить долю 175 до30% и повысить выход сультама 176 также до 30%.

Но даже эти «наилучшие» условия (7 экв.NaIO4, равномерно добавляемые в течение 10 ч), найденные для соединения 142e, оказались,тем не менее, совершенно не пригодными при окислении аналога 146e.Известно, что при применении окислительных систем на основе рутения результат можетдраматическим образом зависеть от формы периодата и даже растворителя [229]. Это различиев свойствах реагента подтвердилось и в нашем случае: использование H5IO6 вместо NaIO4привело к образованию лишь соединения 175, правда, с очень хорошим выходом. Этотрезультат представляет самостоятельный интерес, однако он не имеет отношения к решениюнашей основной задачи.В поисках этого решения мы обратили внимание на на то, что для карбоксамидов известнонесколько примеров удаления PMP-группы с атома азота действием церий(IV) аммонийнитрата (CAN) в водном ацетонитриле [230].

Вместе с тем, для сульфонамидов аналогичнаяреакция не только не была известна, но в литературе имелись указания, что эта защитнаягруппа в случае сультамов является устойчивой и не может быть удалена [231]. Проверкапоказала, что это не так, и использование CAN позволяет легко удалять PMP-группу с атомаазота полученных нами сультамов, имеющих этот заместитель.OPMPOSN2CO2ROCAN, MeCN,H2O, 0 °C, 1 hHNCO2R21( )n R1( )n R142e, 143d, 146e, 147dCompound176177178179OS176-179n1122R1HMeHMeR2MeEtMeEtYield, %75846876123OPMPO RORO SHN( )nCAN, MeCN,H2O, 0 °C, 1 hSN( )n165e, 166e, 170e,l-n,pCompound180181182a182b182c182d182e180, 181, 182a-en1211111RCO2MeCO2MePh2-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H44-NCC6H4Yield, %78898067747169Эти результаты несомненно обогатили химию сультамов (а вероятно и сульфонамидов вцелом) возможностью использования PMP-группы в качестве защитно-активирующей дляатома азота.

Границы использования этого приёма до конца не определены и несомненнозаслуживают дальнейшего исследования. Во всяком случае, если оглянуться назад, то именноданная находка и послужила причиной того, что значительная доля полученных намитретичных моно- и бициклических сультамов была синтезирована, в конечном счёте, из панизидина.Разработанная нами последовательность превращений, ведущая к моноциклическимсультамам 176–179, по сути эквивалентна виртуальному N,C-циклоалкилированию первичныхсульфонамидов.

При этом особо интересно, что в случае соединений 176 и 178 мы вновьвернулись ко вторичным сульфонамидам (на сей раз циклическим) с дополнительной СНкислотной функцией, что позволило нам эффектно использовать их в повторных реакцияхциклоалкилирования.3.3.7. Синтез и свойства мостиковых бициклических сультамов с атомом азота вузловом положении [192, 232]Перспективаполучениябициклическихсультамовсузловыматомомазотаисульфонильным мостиком из соединений 176 и 178 путём их повторного циклоаклилированияпредставлялась нам очевидной и крайне заманчивой. Мы отдавали себе отчёт в том, что наатоме азота этих соединений имеется алкильный заместитель, отнюдь не способствующийпротеканию нужной реакции и помнили, что в случае получения сультама 142i из Nбензилсульфонамида 136i выход был крайне мал.

Однако были и надежды связанные, во124первых, с пространственной жёсткостью бинуклеофильного фрагмента в 176 и 178,уменьшающей отрицательную энтропию повторной циклизации, во-вторых, с наличиемметинового центра С-алкилирования вместо метиленового, что должно уменьшить числовозможных побочных реакций, в-третьих, ещё и с тем обстоятельством, что включениенуклеофильного центра в цикл обычно повышает нуклеофильность.Алкилирование сультамов 176 и 178 различными дигалогенидами в стандартной системеK2CO3-DMF действительно в ряде случаев привело к успеху. Решающим фактором, как эточасто бывает в случае «обычных» циклизаций, стало использование техники высокогоразбавления в сочетании с возможно более медленным добавлением алкилирующего агента.OMeO2COSNH( )n-1Y( )m-1XK2CO3, DMF7080 °C, 2232 hOMeO2C5268%OS( )n-1Nor( )m-1183a,b: n=2, m = 2, 3184a,b: n=3, m = 2, 3176: n = 2178: n = 3NMeO2CSO( )4ONCO2MeSOO185OMeO2COSNHClSClK2CO3, DMF7080 °C, 22 hOMeO2C52%176Startingmaterial176176178178176AlkylatingagentBr(CH2)2BrBr(CH2)3ClBr(CH2)2BrBr(CH2)3ClBr(CH2)4BrOSN186SProductnmYield, %183a183b184a183b184b1852233–2323–5668595253В этих условиях алкилирование 1,2-дибромэтаном сультама 176 позволило, в частности,получить производное 7-тиа-1-азабицикло[2.2.1]гептана 183a (по-видимому, соединение сминимальнымразмероммостиков,доступноеэтимспособом)свыходом56%.Циклоалкилирование тем же реагентом шестичленного сультама 178 потребовало ужезначительного избытка 1,2-дибромэтана и более длительного нагревания, однако всё жепозволило получить аналог 183b с выходом 59%.125Далее было исследовано взаимодействие сультамов 176 и 178 с другими алкилирующимиагентами.

Характеристики

Список файлов диссертации