Диссертация (1145505), страница 27
Текст из файла (страница 27)
По-видимому, системы на основе палладиевых комплексов являются болеемощными, хотя и существенно более дорогими, чем на основе соединений меди.Поэтому для проверки нашей идеи получения бензоаннелированных сультамов поприведённой выше общей схеме мы выбрали именно упомянутые системы на основе Pd и Cu(I).А в качестве простейшего подходящего для внутримолекулярного арилирования соединениянами был взят легко доступный сульфонамид 136h. Однако в условиях [261] он, хотя и вступалв искомую реакцию циклизации, но крайне неохотно: так, спустя 4 дня конверсия составлялавсего 20%, а продукт циклизации 211 был лишь зафиксирован спектрально.
Мы предположили,что это может быть связано с наличием в исходном соединении относительно сильнокислотного NH-фрагмента, затрудняющего С-депротонирование (аналогичную проблему мыуже видели в разделе 3.3.7).HNSCO2MeO OI87%O211MeNSO OI212CO2MeOSvery slow, low yield136hMeI, K2CO3DMF, 5060 °CHNPd(OAc)2, Ph3PNaH, dioxane, 90 °C, 4 dCO2MePd(OAc)2, Ph3P, NaHdioxane, 90 °C, 0.5 h, 78%MeNOSorCuI, L-Proline, K2CO3DMSO, 90 °C, 20 h, 42%OCO2Me213Простейшим способом устранить эту помеху могло бы быть использование третичногоаналога 136h, например, соединения 212.
Однако при попытке метилирования сульфонамида136h в очередной раз возникла знакомая проблема конкурентного C,N-диметилирования,причём соответствующая реакция оказалась ещё и плохо воспроизводимой. В результатецелевой продукт 212 удалось выделить в чистом виде только один раз, а в повторных опытах,141несмотря на значительные вариации условий, всегда образовывались его смеси с продуктомC,N-диметилирования (на схеме не показан) в разнообразных соотношениях. Некоторойкомпенсацией можно считать тот факт, что однажды полученный сульфонамид 212 в тех жеусловиях уже легко вступает в реакцию циклоарилирования с образованием целевого сультама213.
Попытка осуществить данное превращение с использованием системы CuI-L-пролинK2CO3 (аналогично [251]) показала, что циклоарилирование хотя и протекает, однако идётгораздо медленнее, а выход продукта 213 оказывается значительно ниже. Тем не менее данныйметод действительно позволяет получать бензоанелированные сультамы как при катализекомплексами Pd, так и с участием соединений Cu(I).По причине неоднозначного протекания алкилирования о-иодсульфонанилидов типа 136hдля получения третичных аналогов 212, пригодных для циклизации, была использована та жеидея и те же исходные соединения 199a-c, что и при получении сультамов по реакции Михаэля(раздел 3.3.7). Правда, как и во многих случаях N-алкиланилинов с объёмистыми о-заместителями, соединения 199a-c весьма неохотно взаимодействуют с метоксикарбонилметансульфохлоридом (134a), однако, используя избыток последнего, всё же удалось превратить их всульфонамиды 214a-c с приемлемыми выходами.
А те уже быстро и с хорошими выходамициклизуются в системе Pd(OAc)2-PPh3-NaH в диоксане при 90 °С в соответствующиебензоаннелированные пятичленные сультамы 215a-c.ClO2SCH2CO2Me(134a)Py,MeCN,NHPMB40 °C, 12 hRIPMBNRIOS OPd(OAc)2, Ph3P,NaH, dioxane,90 °C, 0.5 hPMBNOSCO2MeORCO2Me199aR = HbR = MecR = Cl199a214aR = H (46%)bR = Me (52%)cR = Cl (62%)ClO2SCHMeCO2Et(134c)Py, MeCN,40 °C, 12 h56%PMB MeNOISCO2EtO215aR = H (65%)bR = Me (71%)cR = Cl (76%)Pd(OAc)2, Ph3P,NaH, dioxane,90 °Ca compex mixture216Попытка синтезировать этим способом аналог сультама 215a с четвертичным атомомуглерода оказалась безуспешной. Полученный стандартным образом из амина 199a исульфохлорида 134с сульфонамид 216 с -метильной группой, при нагревании в условиях,142использованных для получения сультамов 215a-c, дал сложную смесь неидентифицированныхсоединений.С целью изучения возможности получения гомологичных 215 сультамов с шестичленнымциклом нами был синтезирован сульфонамид 217, для чего наиболее удобным оказалосьалкилирование сульфонамида 136e 2-иодбензиловым спиртом по Мицунобу.
Как оказалось,сульфонамид 217 циклизуется в условиях, аналогичных таковым при синтезе сультамов 215a-с,однако гораздо медленнее и с заметно худшим выходом сультама 218. Такой результат,казалось бы, лишний раз подтверждает известную тенденцию более быстрого образованияпятичленных циклов по сравнению с шестичленными, однако следует иметь в виду, чтомеханизм превращений в деталях не известен, и лимитирующей стадией может быть, например,образованиепалладациклов,соответственношести-исемичленных,илидажевосстановительное элиминирование сультамов из последних. Отметим также, что попыткаосуществить это превращение в системе CuI-L-пролин-K2CO3 вообще не увенчалась успехом, иисходное соединение было выделено из реакционной смеси в неизмененном виде.OPMPNHOS2-IC6H4CH2OHPh3P, DEAD,THF, rt, 12 hON82%ICO2Me136eOSPd(OAc)2, Ph3P,NaH, dioxane,90 °C, 12 hPMP CO2MeCO2MeOS O49%NPMP218217Для исследования возможности получения данным методом бензоаннелированныхсультамов с W = Ar нами был синтезирован третичный сульфонамид 219 путём алкилированияпредшественника 138h 4-метоксибензилхлоридом.
Этот сульфонамид очевидно отличается отаналогов 214a-c существенно меньшей CH-кислотностью, и попытка его циклизации вприсутствии того же палладийсодержащего «коктейля» привела к неожиданному результату.HNPMBSPMBCl, K2CO3DMF, 60 °C, 2 hPhO OIPd(OAc)2, Ph3PNaH, dioxane,70 °C, 30 minNSPhO O89%I138h219HNOMe47%Ph220143В качестве основного продукта с умеренным выходом был изолирован индол 220, строениекоторого следовало из совпадения его свойств с описанными в литературе [262, 263].
Индолыпредставляют собой один из наиболее подробно изученных классов гетероциклическихсоединений, и неудивительно, что для 2,3-диарилиндолов известно множество способовполучения – в частности, для соединения 220 упоминаются 6 независимых примеров синтеза. Всвязи с этим, а также учитывая степень доступности предшественника 219 и выход назаключительной стадии, найденную нами необычную реакцию вряд ли стоит рассматривать какконкурентоспособный синтетический приём, тем не менее, несомненно важно понимание еслине её механизма в деталях, то хотя бы схематического пути её протекания.Некоторый свет на эту проблему проливают свойства известных 1,3-дигидро-2,1бензизотиазол-2,2-диоксидов – соединений с бициклическим ядром, имеющимся в сультамах215.
В литературе хорошо известно, что при нагревании производных таких сультамов до215 °С или выше (в зависимости от структуры) происходит хелетропная экструзия SO2 собразованием нестабильных аза-о-хинодиметанов. Известно также, что эти интермедиатыспособны вступать в реакцию Дильса-Альдера с подходящими диенофилами или образовыватьоснования Шиффа путём [1,5]-сигматропного сдвига водорода [264, 265].Если допустить, что в нашем случае целевой сультам всё же образуется (по-видимому, вдепротонированной форме по причинам, изложенным выше), то приходится признать, чтопосле аномально легкого распада аниона 221 должен образовываться несовместимый смолекулой SO2 карбанион аза-о-хинодиметана винильной природы.144Поэтому, на наш взгляд, разумнее предположить рециклизацию 221 в сульфинат 222,который претерпевает далее [1,5]-сигматропный сдвиг водорода.
Последующие стадиипрототропной миграции в интермедиате 223 и внутримолекулярного нуклеофильногоприсоединения карбанионного центра по связи C=N с формированием остова индолина в 224выглядят вплне правдоподобно. После переноса протона потеря молекулы SO2 из последнеговыглядит вполне допустимой, приводя к аниону бензгидрильного типа.
Дальнейшееаутоокисление возникающего индолина в индол 220 при обработке достаточно тривиально. Этасхема лишь правдоподобна и никоим образом не доказана, можно лишь определённоутверждать ещё, что имин 225 не является интермедиатом данной реакции, поскольку непревращается в индол в тех же условиях. Не исключено, что часть приведённойпоследовательности превращений происходит в координационной сфере палладия; открытымтакже остается вопрос о том, почему поведение сульфонамидов 214 и 219 оказывается стольразличным. Возможно, что фенильная группа, в отличие от метоксикарбонильной,дополнительно стабилизирует анион аза-о-хинодиметана, в то время как на стабильностьанионов сультамов влияние этих заместителей сказывается прямо противоположным образом.В итоге мы склонны полагать, что внутримолекулярное циклоарилирование в условияхкатализа комплексами палладия с использованием самых простых лигандов (Ph3P) представляетсобойперспективныйметодсинтезапроизводных1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов, а возможность синтеза этим способом бензоаннелированныхсультамов иного строения заслуживает дальнейшего изучения.1454.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ4.1. Общие положенияТемпературы плавления веществ определяли в открытых капиллярах в металлическом блоке сиспользованием укороченных термометров Аншютца, приведены неисправленные значения. ИКспектры растворов веществ снимали на приборах Carl Zeiss UR-20 для 3%-ных растворов в CCl4 и BrukerIFS 66 в таблетках KBr. Спектры ЯМР снимали на приборахVarian HA-100D-15 (1H ЯМР, рабочаячастота 100 МГц, стационарная съемка с внутренним стандартом HMDS), Bruker AC 200 [1H ЯМР(200.13 МГц) и 13С ЯМР (50.28 МГц)], Bruker DPX 300 [1H ЯМР (300.13 МГц) и 13С ЯМР (75.47 МГц)],Varian Mercury VX 300 [1H ЯМР (300.05 МГц)], Varian Unity 300 [1H ЯМР (300.15 МГц) и 13С ЯМР (75.48МГц)], Bruker Avance 400 [1H ЯМР (400 МГц) и 13С ЯМР (100.6 МГц)], Bruker AMX 500 [1H ЯМР (500МГц) иС ЯМР (125.71 МГц)], Bruker Avance III 500 [1H ЯМР (500.13 МГц) и13С ЯМР (125 МГц)],13Varian VXR Inova 500 S [ С ЯМР (125.71 МГц)] и Varian Inova 600 [ H ЯМР (599.74 МГц)].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
