Диссертация (1145505), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Это означает, что Nалкилирование подобных вторичных сультамов может протекать вполне селективно, и что приполучении «аномального» сультама 208с соединение 206с важным интермедиатом не является.HNClMeOS OCO2MeMeI, K2CO3, DMF,6070 °C, 20 h74%NClS OCO2MeCO2Bu-t204cO206cCO2Bu-t136Возможность селективного синтеза ряда сультамов 204с, 206с и 208с являетсянесомненным достоинством предложенной методологии и открывает путь одностадийногополучения аналогов соединения 208с с четвертичным атомом углерода, но с другим наборомзаместителей. Очевидный путь реализации этой идеи может заключаться просто виспользовании избытка алкилирующего агента в домино-реакции.
Мы проверили этувозможность на примере взаимодействия сульфонамида 202a с MeI и BnCl и действительнополучили в качестве продуктов диалкилированные сультамы 208a и 209a с вполнеприемлемымивыходами.Этисоединениявыделеныпослеперекристаллизациивдиастереомерно чистом виде. Их (3R*,4S*)-конфигурации были сперва установлены изспектров ЯМР 1Н 1D NOESY (см.
приложение), а затем и подтверждены методом РСА (рис. 11).HNRORX, K2CO3, DMF, 70 °CS OCO2MeNOS OCO2MeRX = MeI, BnClRCO2Bu-tCO2Bu-t202a208a: R = Me (86%)209a: R = Bn (67%)Рис. 11. Структура сультамов (3R*,4S*)-208a и (3R*,4S*)-209a в кристалле, по данным РСАТаким образом, в подобной версии связки С,N-диалкилирования и реакции Михаэляполучаютсядиастереомерысцис-расположениемтрет-бутоксикарбонилметильнойиметоксикарбонильной групп, в противоположность тому, как это имело место в случаесоединений 204–207. Добавим ещё, что сультам 208a легко получается С-метилированиемсоединения транс-206a в стандартной системе K2CO3-DMF.
После перекристаллизации он был137выделен как единственный (3R*,4S*)-изомер (76%), однако спектр ЯМР1Н образца доперекристаллизации показал, что на самом деле в этой реакции с практически количественнымвыходом образуется смесь (3R*,4S*)- и (3R*,4R*)-изомеров в соотношении 7:1.MeNMeOS OCO2MeMeI, K2CO3, DMF,6070 °C, 4 hNOS OCO2MeMe76%CO2Bu-tCO2Bu-ttrans-206a(3R*,4S*)-208aСкорее всего, с таким же соотношением диастереомеров сультам 208a первоначальнообразуется и при получении из сульфонамида 202a и избытка MeI.Наконец, в структуре сультамов 204a-c просматриваются уже знакомые предпосылкициклоалкилирования дигалогенидами, способного привести к получению мостиковыхбициклических сультамов примерно того же типа, что и описанные в разделе 3.3.7.
Мыпроверили эту возможность на примере взаимодействия сульфонамида 202a с 1,2дибромэтаном в one-pot варианте без выделения промежуточного сультама 204a. Оказалось, чтопри этом с удовлетворительным для столь сложного превращения выходом в самом делеобразуется мостиковый трициклический сультам 210, притом в виде единственногодиастереомера, экзо-конфигурация которого установлена методом РСА (рис. 12).HNOS OCO2Me202aCO2Bu-t1.
K2CO3, DMF, 70 °C, 36 h2. BrCH2CH2Br, K2CO3,N70 °C, 30 hO2S29%CO2Me210CO2Bu-tРис. 12. Структура сультама 210 в кристалле, по данным РСА138Эту конфигурацию мы считали a priori менее вероятной из-за потенциальных помех состороны объёмного сульфонильного мостика, однако из данных РСА видно, что эти помехи насамом деле невелики. Любопытно ещё, что в кристалле метоксикарбонильная группарасположена практически в плоскости сульфонильного мостика, причём карбонильный атомкислорода ориентирован в его сторону. Разумеется, тема синтеза аналогов 210 заслуживаетдальнейшего развития.Здесь можно подвести некоторые итоги.
Использованный нами метод получениябензоаннелированных сультамов несомненно обладает большим потенциалом, однакопротекающие при этом процессы сложны для описания. Реакция Михаэля вообще отличаетсянеоднозначностью в отношении термодинамического/кинетического контроля и (в связи сэтим) стереоселективности.
Превращения этого типа формально обратимы и поэтому, казалосьбы, должны протекать при термодинамическом контроле, однако соответствующие константыравновесия часто бывает столь велики, что процессы становятся практически необратимыми. Сдиастереоселективностью дело обстоит ещё сложнее, поскольку соотношение диастереомеров вреакцииМихаэляможетформироватьсяназаключительнойстадииобратимогопротонирования енолята с диастереотопными сторонами, когда необратимое с точки зренияреакции Михаэля присоединение нуклеофила по связи С=С уже произошло. Впрочем,термодинамический и кинетический контроль отнюдь не всегда находятся в состоянииантагонизма, но могут действовать и согласованно, в том числе, и в отношениистереоселективности.Внашемслучаедомино-реакций,особенноввариантеС,N-диалкилирования, на все эти соображения дополнительно накладывается кинетическаяконкуренция стадий алкилирования и циклизации, делая картину ещё запутаннее.По-видимому, именно по последней причине не слишком понятно влияние на протеканиепроцесса заместителя в ароматическом ядре.
В противоположность этому, стереохимическийрезультат всех упомянутых превращений может быть обобщен таким образом, чтопреимущественно, если не нацело, образуются сультамы с транс-расположением третбутоксикарбонилметильной группы и большего по объёму заместителя, расположенного к нейвицинально. Для сультамов 204–207 это комментариев не требует, для аналогов 208, 209данный вывод основан на том, что метоксикарбонильная группа меньше любой алкильной[значения конформационных энергий (G°) групп Me и CO2Et равны 7.1 и 5.3 кДж/мольсоответственно] [139, С.
211]. Из этого ясно просматривается термодинамический контрольстереохимии реакции. Если заметить, что соотношение диастереомеров в нашем случае139формируется непосредственно на стадии присоединения по Михаэлю(а не послепротонирования енолята), то напрашивается вывод о термодинамическом контроле этой стадии.3.3.9. Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярного СарилированияиN-(2-иодфенил)-N-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбонил)-метансульфонамидов [192]Воодушевленныевнутримолекулярногоуспехами,достигнутымиприисследованиициклоалкилирования метансульфонамидовреакцийс дополнительным С-нуклеофильным центром, позволяющих весьма простыми средствами получать разнообразныемоно- и бициклические сультамы, мы обратили внимание на потенциальную возможностьполучениябензоаннелированныхсультамовпутёмсхожихпотопологиипроцессоввнутримолекулярного С-арилирования сульфонамидов аналогичного типа в соответствии соследующей общей схемой.IRN( )mEWGMLn / baseN( )m RSOEWGOS OOEWG = CO2Me, Ar; R = H, Alk; m = 0, 1Такие процессы можно считать частным случаем хорошо известного множества реакцийарилирования СН-кислот различной силы.
В отсутствие сильно акцепторных заместителей варилирующем ядре для их успешного протекания необходим катализ комплексами переходныхметаллов, обычно Pd или Cu(I). Имеющее давнюю историю арилирование классических СНкислот(-дикетонов,эфировацетоуксусной,циануксуснойималоновойкислот),катализируемое соединениями меди, известно как реакция Хартли [250].К настоящему времени здесь наиболее успешно зарекомендовали себя системы сиспользованием CuI, аминокислот (L-пролина, 2-пиколиновой кислоты) и Cs2CO3 [251–253].Однако для арилирования СН-кислот с сульфонильной анион-стабилизирующей группой они,по нашим данным, не применялись.Примеров арилирования СН-кислот при катализе комплексами палладия известнозначительно больше, причём наряду с указанными выше классическими их представителми[254–256] успешно арилируются и более интересные для нас СН-кислоты с -сульфонильнойгруппой в качестве минимум одной из двух активирующих [257–261].
Условия этих140превращений обычно напоминают те, которые типичны для реакции Бухвальда-Хартвига:характерно использование избытка сильных оснований (NaH, LiHMDS или t-BuONa).Утверждают,чтоэтонеобходимодлядепротонированияпродукта,связанноговкоординационной сфере палладия, для облегчения протекания стадии восстановительногоэлиминирования [259], хотя потребность в избытке основания может быть связана просто с тем,что кислотность продуктов должна быть выше, нежели исходных CH-кислот. Отметим, чтосреди многих примеров подобных реакций описано арилирование знакомого нам сульфонамида136j, при взаимодействии которого с бромбензолом оптимальной оказалась простая системаPd(OAc)2-PPh3-NaH в диоксане [261]. Во всех этих случаях речь шла о межмолекулярныхпревращениях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
