Диссертация (1145505), страница 24
Текст из файла (страница 24)
При использовании 1-бром-3-хлорпропана сультамы 183b и 184b образуются сприемлемым выходом, однако в случае 1,4-дибромбутана удалось выделить лишь продукт 185межмолекулярной «сшивки» двух молекул сультама 176 по атомам азота (к вопросу опоследовательности стадий циклоалкилирования) в виде смеси диастереомеров в соотношении1:1.
Соединение 183b было получено двумя разными способами, из которых несколько лучшиерезультаты даёт методика с использованием 1-бром-3-хлорпропана, причём, если учесть ещёзаметноболеевысокийвыходвсинтезесоответствующегопредшественника176,предпочтительность этого пути становится очевидной. Из более экзотических примеровудачным оказалось также циклоалкилирование сультама 176 ди(хлорметил)сульфидом собразованием соединения 186, в то время как попытка использования в аналогичной реакции1,3-дихлорацетона привела лишь к образованию смолы.Неудачу при попытке циклоалкилирования сультама 176 1,4-дибромбутаном удалосьисправить использованием обходного маневра, который состоял в том, что N-PMP-защищенныйсультам 146e был вначале превращен алкилированием большим избытком 1,4-дибромбутана всоединение 187 с 4-бромбутильной группой, а затем защитная группа была удалена действиемCAN. Наконец, медленное добавление полученного таким образом предшественника 188 ксуспензии K2CO3 в DMF позволило, в конце концов, получить целевой сультам 189, имеющий всоставе молекулы восьмичленный наибольший цикл, с вполне приемлемым выходом 56% (24%на три стадии).OOSMeO2CN PMPOBr(CH2)4BrK2CO3, DMF, 70 °C, 3 dMeO2C56%Br(CH2)4146eOS189N PMP187OMeO2COSNOK2CO3DMF, 70 °C, 32 hMeO2C56%Br(CH2)4OSNHCAN, MeCNH2O, 0 °C, 1 h76%188Полученные нами мостиковые бициклические сультамы 183a,b, 184b и 189 весьмаинтересны.
К моменту начала наших исследований было известно крайне ограниченное числосоединений подобного типа, пути синтеза которых заслуживают краткого упоминания.Первые представители общей формулы 192 удалось получить путём внутримолекулярнойциклизации радикальных интермедиатов, генерированных из бромметансульфонамидов 190126стандартным образом (n-Bu3SnH-AIBN в бензоле) в условиях медленного прибавленияисходных соединений к восстановителю [233]. Несмотря на несомненное изящество, этот методобладал тем недостатком, что наряду с циклизацией интермедиаты просто отрывали атомводорода от станнана, давая побочные продукты 191.
Соотношение 191/192 сильно зависело отразмера цикла исходного сульфонамида, так что «родоначальник» с n = 1вообще необразовывался. Впоследствии тем же методом были получены и другие похожие сультамы[234]. Однако соединения 192 отличаются от полученных нами аналогов тем, что ихсеросодержащий мостик представляет собой сульфонилметиленовую, а не сульфонильнуюгруппу – это по существу другие соединения.Совершенно иной подход к бензоаннелированным сультамам 194 с сульфонильныммостиком был основан на внутримолекулярной реакции Хека о-бромбензолсульфонамидов 193[235].Этотметодхотяиэффективен,нопозволяетполучитьлишьподобныебензоаннелированные производные, что является его естественным ограничением.И только путь, основанный на внутримолекулярном N-алкилировании сульфонамиднойфункции сультама 196, полученного из ациклического предшественника 195 при помощи RCMна катализаторе Grubbs I [236], представляет собой близкий аналог использованного намиподхода.
Однако степень общности данного решения осталась неясной, поскольку примерыаналогов 197 с иным размером циклов отсутствовали.radicalcyclization[233]OO S Nn = 14( )nBrOO S N( )nMe190RSOHeck-typecyclization[234]NClNH195( )n192 (079%)NSROR = H, OMeOOSNO OOR194 (6090%)193OS191 (7410BrR+ORCM[235]98%OOSCl196NHbase95%OSN197127В отличие от крайне скудной информации о мостиковых сультамах с узловым атомом азота,данных о лактамах аналогичного строения, имеется заметно больше (к примеру, [237–239]). Этилактамы обычно весьма чувствительны к гидролизу, поскольку угловые и торсионныенапряжения, которые увеличиваются по мере уменьшения размера лактамного цикла, выводятнеподелённую пару атома азота из сопряжения со связью С=O и, тем самым, практическисводят на нет амидную резонансную стабилизацию.Если подобная стабилизация и существует в сульфонамидах, то по причине совершенноиного устройства орбиталей серы природа ее, включая стереоэлектронные особенности, резкоотличается от той, что имеется в карбоксамидах.
В самом деле, данные РСА большого числасульфонамидов показывают, что неподелённая электронная пара атома азота сульфонамидногофрагмента обычно ориентирована по биссектрисе угла O–S–O, а сам этот атом имеетпирамидальное строение [233]. Похоже, что резонансная стабилизация в том виде, как еёобычно понимают, не играет столь большой роли для сульфонамидов, что позволяетпредположить, что бициклические сультамы, содержащие атом азота в узловом положении,должны быть стабильнее аналогичных лактамов.
Во всяком случае, тот факт, что циклизация196 → 197 осуществлена под действием NaOH в этаноле, говорит об устойчивости сультамногоцикла 197 в щелочных протонных средах.Рис. 8. Структура сультамов 183a,b, 184b и 189 в кристалле, по данным РСА [232]128Поскольку мостиковые сультамы крайне редки и обладают своеобразной структурой,особенности строения полученных нами представителей были подробно изучены методом РСАв кристаллическом состоянии (рис.
8) и методом спектроскопии ЯМР в растворе.База данных Кембриджского кристаллографического центра содержит около дюжиныструктур производных норборнана с заместителем в узловом положении, суммарно такое жеколичество аналогично замещённых бицикло[3.3.1]нонанов и бицикло[3.2.1]октанов, агетероциклических аналогов ещё меньше. Таким образом, структурный анализ сультамов183a,b, 184b и 189 является важным вкладом в изучение подобных структур и позволяетпроследить влияние размера циклов на геометрию скелета и ориентацию заместителей. Этиэффекты хорошо видны на рис. 9, где эти молекулы представлены вдоль направления N···Cquat..Обращает на себя внимание тот факт, что ориентация метоксикарбонильной группы разнаяво всех четырех структурах.
Так, в сультаме 183a связи S–Cquat., S–N и C=O лежат практическив одной плоскости, а в других аналогах связи S–Cquat. и C=O почти ортогональны друг другу;торсионные углы S–C–C–O в сультамах 183a,b, 184b и 189 составляют –3.2, 88.8, 102.3 и 129.3°соответственно.Рис. 9. Проекции молекул сультамов 183a,b, 184b и 189 вдоль направления N···Cquat.Кроме этого, связь Cquat.–CO в сультаме 183a [1.506(1) Å] намного короче, чем в остальныхтрёх соединениях (1.526–1.537 Å).
Интересно отметить, что длины других связей практическине зависят от размера циклов. Из простого сравнения сумм углов при атоме азотадлясультамов 183a,b, 184b и 189 (310.2, 325.3, 340.0 и 341.6° соответственно) следует, что степеньпирамидальности атома азота уменьшается с увеличением длин углеродных мостиков.Хорошо известно, что гетероаналоги бицикло[3.3.1]нонана могут существовать в виде какконформеров «кресло-кресло», так и «кресло-ванна» в растворе и в твёрдой фазе [240].Оказалось что, соединение 184b существует в твёрдой фазе в виде конформера «сплющенноекресло-кресло» (рис.
8) с торсионными углами C8–C7–C6–C5 и C2–C3–C4–C5 –44.6 и 43.8°129соответственно. Следует отметить, что альтернативный конформер «кресло-ванна» долженбыть дополнительно дестабилизирован Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями междуатомами кислорода сульфонильной группы и атомами водорода C3 (C7) метиленовых групп. Вслучае сультама 183b шестичленный фрагмент также существует в виде «сплющенного кресла»с торсионными углами C2–C3–C4–C5 и N–C2–C3–C4 48.9 и –46.7° соответственно.В спектрах 1H ЯМР, сультамов 183b, 184b и 186, содержащих шестичленный фрагмент,проявляется дальнее спин-спиновое взаимодействие между протонами H4/H6 (в сультаме 183b)и H2/H4 (в сультаме 186) с 4J = 1.2 и 2.8 Гц, соответственно, что свидетельствует о W-типеориентации указанных протонов в этих соединениях. Для сультама 183b это указывает наконформацию «кресло» шестичленного фрагмента и в растворе в CDCl3.
В cлучае сультама 186на основании этого факта нельзя сделать однозначного вывода о его конформации, так каквозможность для W-ориентации протонов имеется в двух конформерах («кресло» и «ванна»).Однако конформация сультамов 183b и 184b в растворе может быть установлена на основанииразницы в ширине сигналов геминальных протонов. Соответствующее значение для протоновH2 в спектрах сультамов 183b и 184b примерно одинаково и составляет около 10 Гц, чтосвидетельствует о наличии транс-диаксиальной константы и определённо указывает наконформацию «кресло» для шестичленного цикла каждого из этих сультамов. Таким образом,наблюдаемая в кристалле геометрия молекул сультамов 183a,b, 184b, 186 и 189, по-видимому,сохраняется и в растворе в CDCl3.Синтез3.3.8.бензоаннелированныхсультамовиз1-(метоксикарбонил)-метансульфонанилидов путём внутримолекулярной реакции Михаэля [241]Серьёзный синтетический потенциал метансульфонамидов с дополнительной СНкислотной функцией, позволяющий получать сультамы разнообразного строения при помощиреакций циклоалкилирования, этими превращениями не ограничивается.
Наше вниманиепривлекла идея синтеза бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярной реакцииМихаэлясучастиемароматическогоядрадополнительнойэлектрофильнойС=С-связи1-(метоксикарбонил)метансульфонанилидов,вво-положениисоответствиисоследующей общей схемой.130R2NR1R2OS ONBaseR1CO2MeOS OCO2MeCO2Bu-tCO2Bu-tВыбор заместителя R1 в этой схеме предполагался достаточно свободным, в то время как вкачестве заместителя R2 имелось в виду использование, наряду с атомом водорода, толькоалкильных групп из-за трудностей при получении N,N-диарилсульфонамидов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
