Диссертация (1145505), страница 25
Текст из файла (страница 25)
Присутствиедвухортогональныхсложноэфирныхгруппнацеленонавозможнуюдальнейшуюизбирательную модификацию структуры сультамов.Привлекательность такого подхода не в последнюю очередь связана с тем, что известнокрайне мало путей синтеза бензоаннелированных сультамов со связью CAr–N (в отличие отаналогов со связью CAr–S). В частности, пятичленные сультамы такого типа получалиокислительным либо викариозным замещением атома водорода ароматического ядра, чтонакладывало весьма жёсткие ограничения на структуру продуктов [242, 243].
В самое недавнеевремя появились крайне важные для нас (см. раздел 3.3.8) данные о получении пятичленныхсультамов путём внутримолекулярного внедрения родиевого карбеноида в связь CAr–H [244].Шестичленные же аналоги получали в единственной группе исследователей и исключительновнутримолекулярной циклизацией соответствующих вторичных сульфонамидов с созданиемсвязи CAr–N либо окислением реагентами на основе гипервалентного иода [245, 246], либофотохимически через N-иодпроизводные [247] – этим сведения о получении данного классасультамов к настоящему времени и исчерпывались.Необходимые для циклизации по Михаэлю предшественники были получены в несколькостадий, исходя из доступных о-иоданилинов 198a-c. Поскольку результат циклизациивторичных (R2 = Н) и третичных (R2 = Alk) сульфонанилидов заранее известен не был и могразличаться, мы предпочли иметь подход к соединениям обоих типов, однако с таким расчётом,чтобы алкильная группа могла бы быть впоследствии легко удалена, притом в условиях,обеспечивающих её ортогональность к обеим сложноэфирным.NH2R1I198a-c1.
4-MeOC6H4CHOTsOH, C6H6, reflux, 3 h2. NaBH3CN,AcOH, MeCN, 1 h7583%NHPMBR1I198, 199a: R1 = Hb: R1 = Mec: R1 = ClPMB = 4-Methoxybenzyl199a-c131С этой целью из анилинов 198a-c были получены их N-PMB-производные 199a-c (PMB = 4метоксибензил) путём восстановительного алкилирования анисовым альдегидом и NaBH3CN.Предполагалось, что PMB-группа могла бы быть впоследствии удалена при помощи CAN [248].Иные способы превращения 198a-c в 199a-c, в том числе методика с использования 2нитрофенилсульфонильной защитно-активирующей группы, оказались малопригодными [192].Анилины 198a-c и 199a-c были далее превращены в циннаматы 200a-c и, соответственно,201a-c реакцией Хека с трет-бутилакрилатом.NHR2R1I198a-c199a-c200, 201a: R1 = Hb: R1 = Mec: R1 = ClNHR2CH2=CHCO2Bu-tPd(OAc)2, PPh3,Et3N, MeCN70 °C, 10 hR1CO2Bu-t200a-c (6484%)201a-c (8090%)200a-c: R2 = H201a-c: R2 =PMBNHPMBt-BuO2CI201c'Для реакции Хека характерно большое разнообразие используемых условий, и в нашемконкретном случае выбор состава палладиевого «коктейля» был связан с тем, что оченьпохожая методика (правда, в присутствии три-о-толилфосфина в качестве лиганда) давалахорошие результаты при получении соединения 200a [249], причём без защиты аминогруппы.Использование стерически затрудненных фосфинов бывает необходимо для облегчения стадиивосстановительного элиминирования и, как правило, не встречается случайно.
Однако в нашемслучае оказалось, что даже при существенном упрощении методики – замене три-отолилфосфина на гораздо более дешевый трифенилфосфин – удаётся получить хорошиевыходы циннаматов 200a-c, 201a-c, которые, согласно их спектрам 1H ЯМР, образуются в виде(Е)-изомеров. Единственное серьёзное осложнение встретилось при получении соединения201c, где наблюдалось образование трудноотделимой примеси, которая, по-видимому, являетсяпродуктом 201c' замещения атома хлора исходного амина 199c. Поскольку скорости замещенияатомов иода и хлора в реакции Хека обычно несоизмеримы, и при синтезе аналога 200c ничегоподобного мы не наблюдали, мы склонны полагать, что замещение атома иода в соединениях199a-c несколько затруднено по стерическим причинам.132NHR2R1R2ClO2SCH2CO2Me (134a),Py, MeCN, 60 °C, 20 hCO2Bu-t200a-c201a-cNOS OR1CO2MeCO2Bu-t203b: R1 = Me, R2 = PMB (63%)202a: R1 = R2 = H (85%)b: R1 = Me, R2 = H (60%)c: R1 = Cl, R2 = PMB (48%)12c: R = Cl, R = H (56%)Полученные циннаматы 200a-c и 201a-c сульфонилировали метоксикарбонилметансульфохлоридом (134a) в присутствии пиридина в MeCN с целью получения сульфонамидов 202a-c и203a-c.
При этом соединения 200a-c реагировали хотя и медленно, но достаточно гладко, тогдакак в случае аминов 201a-c, несущих PMB группу, эта тривиальная с виду реакция протекалагораздо менее однозначно, что очевидно связано с существенно меньшей реакционнойспособностью вторичной NH-группы по стерическим причинам.
Дополнительная трудностьзаключалась в том, что третичные сульфонамиды 203a-c представляли собой маслообразныевещества, из-за чего, в частности, соединение 203а получить в достаточно чистом виде вообщене удалось. Вдобавок к этому, не увенчалась успехом и попытка сульфонилированияаминоциннамата 200a -толуолсульфохлоридом (134d). Как и следовало ожидать, соединение203с содержало примесь побочного продукта с атомом иода в молекуле (на схеме непоказанного).Для циклизации полученных таким образом «линейных» предшественников 202 и 203потенциально пригодны различные условия, из которых мы выбрали уже многократноиспользованную нами систему K2CO3-DMF.
Как явствует из выше изложенного, необходимоедля реакции Михаэля возникновение карбанионного центра в этих условиях заведомогарантировано. Как следует из вышеизложенного, для завершающей стадии этой реакциитребуется донор протонов, и мы надеялись, что в таком качестве будет способен выступатьгидрокарбонат-анион, возникающий после депротонирования исходных соединений. Какоказалось, в этих условиях сульфонамиды 202 и 203 действительно циклизуются в сультамы204 и 205 с удовлетворительными выходами.133R2NR1R2OS ONK2CO3, DMF, 70 °CCO2MeCO2Bu-tCO2Bu-t204a-c, 205b,c202a-c, 203b,caR1HMeClMeClS OR1CO2MeCompound204a204b204c205b205cOR2HHHPMBPMBTime, h3636101010Yield, %6564517069trans/cis a4.44.85.05.16.3determined after column chromatography before crystallizationЦиклизация протекает довольно медленно (приведены ориентировочные времена наосновании данных ТСХ-контроля), при этом соединения 202a,b со вторичной сульфонамиднойгруппой реагируют медленнее, чем третичные аналоги 203b,c.
Это объяснимо, поскольку вмолекулах 202a-c существует возможность конкурентного C- и N-депротонирования (судя порезультатам алкилирования соединения 136a, N-депротонирование предпочтительнее), причёмпоследнее должно тормозить стадию присоединения по Михаэлю из-за снижения концентрациинеобходимого карбаниона. Однако наличие слабо акцепторного атома хлора в ароматическомядре 202c ускоряет циклизацию.
Вряд ли это связано с увеличением концентрации карбанионапо причине удалённости этого центра от заместителя, скорее причиной может быть увеличениеэлектрофильности связи C=C. Заметим ещё, что упомянутая выше примесь в соединении 203c,не способная вступать в циклизацию, удаляется на этой стадии.Сультамы 204a-c и 205b,c образуются в виде смесей диастереомеров с сильнымпреобладанием одного из них. Эти стереоизомеры не разделяются даже в условиях ТСХ,поэтому хроматографическое выделение продуктов не искажает их соотношения, однако длякристаллических соединений основной компонент при благоприятных обстоятельствах можетбыть получен после перекристаллизации в индивидуальном виде (соединения 204a и 205c).
Длясультама 204a транс-конфигурация этого изомера была определена из спектров ЯМР 1Н 1DNOESY (см. приложение). Данный приём достаточно типичен, и с его помощью былаопределена конфигурация ряда других аналогов (см. ниже).Таким образом, изучаемая циклизация пригодна для получения сультамов как с вторичным,так и с третичным атомом азота. Однако для последних проблемной является стадия полученияих непосредственных предшественников – третичных сульфонамидов, в то время как134циклизация идёт легче, чем со вторичными аналогами. Если вспомнить, что в той же системеK2CO3-DMF, что использована в реакции Михаэля, весьма легко протекает N-алкилированиевторичных 1-метоксикарбонилметансульфонанилидов типа 136 активными алкилгалогенидами(иногда, правда, сопровождаясь С-алкилированием), возникает заманчивая перспективареализовать домино-процесс N-алкилирования-циклизации вторичных сульфонамидов 202a-cпри взаимодействии последних с алкилгалогенидами и K2CO3 в DMF.
При проверке этой идеи вкачестве алкилирующего агента желательно было бы использовать 4-метоксибензилхлорид(PMBCl), однако этот галогенид не слишком стабилен, особенно при длительном нагревании,поэтому мы решили использовать иодметан и бензилхлорид в эквивалентном количестве (воизбежание дополнительного С-алкилирования). В результате, как мы и надеялись, изсульфонамидов 202a,b были получены с неплохими выходами соответствующие третичныесультамы 206a,b и 207a,b, причём время реакции серьёзно сократилось.HNR1R2OS OCO2MeR X, K2CO3, DMF, 70 °CR2X = MeI, BnClCO2MeCO2Bu-t202a,bClS OR1CO2Bu-tHNON2206a,b, 207a,bMeOS ONMeI, K2CO3, DMF, 70 °C, 2 h35%CO2MeCO2Bu-ta208cR1HMeHMeR2MeMeBnBnTime, h2244Yield, %77564047S OCO2MeMeCl202cCompound206a206b207a207bOCO2Bu-ttrans/cis a5.55.64.43.2determined after column chromatography before crystallizationСущественно, что соотношение цис- и транс-изомеров этих сультамов оказалось близким кнаблюдавшемуся при циклизации сульфонамидов 202a,b в отсутствие алкилирующих агентов.Для выделенного индивидуально транс-изомера 206a конфигурация доказана методом РСА(рис.
10).135Рис. 10. Структура сультама транс-206a в кристалле, по данным РСАВместе с тем, взаимодействие сульфонамида 202с с MeI в тех же условиях привело ксовершенно иному результату, и вместо аналога 206с неожиданно был выделен продукт 208с«избыточного» С-метилирования последнего, причём в виде единственного диастереомера,который по аналогии с другими продуктами сходного строения (см. ниже), вероятно, имеетпоказанную на схеме (3R*,4S*)-конфигурацию. Контроль последней реакции методомспектроскопии ЯМР показал, что в реакционной смеси всегда присутствуют соединения сосвязью СН=СН акрилатного фрагмента и продукт 208с, но не соединение 206с. Таким образом,найденная нами домино-реакция хотя и приводит к образованию сультамов, но можетпротекать сложно с образованием N-алкил- и С,N-диалкилпроизводных.
Ясной до концакартиной происходящего мы не располагаем, хотя считаем, что электронный эффектзаместителя в ароматическом ядре может сложным образом влиять на соотношение скоростейN-алкилирования и С,N-диалкилирования исходных сульфонамидов, а также циклизацииалкилированных сульфонамидов.Соединение 206с всё-таки удалось синтезировать с хорошим выходом путём Nметилирования сультама 204с в стандартной системе, причём оно выделено послеперекристаллизации в виде практически чистого транс-изомера.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
