Диссертация (1145505), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Таким образом, можно констатировать, что данный относительно редкий и неслишком доступный класс гетероциклических соединений обладает широким спектромбиологической активности и в этом аспекте не обойден вниманием исследователей.3.3.2. Постановка задачиСреди множества различных путей получения сультамов видное место занимают те,которыеоснованынасозданиициклапутёмвнутримолекулярногоалкилирования(нуклеофильного замещения) [195]. В зависимости от строения линейного предшественника впроцессе циклоалкилирования участвуют C- или N-нуклеофилы в составе сульфонамиднойфункции, а в качестве уходящих групп выступают галогенид- или сульфонат-анионы, иногдароль электрофильного центра успешно играет атом углерода оксиранового цикла.
Такаястратегия изначально подразумевает синтез сульфонамидов с нуклеофугной группой напериферии, что имеет свои преимущества и ограничения.Наше внимание привлекла аналогичная методология, нацеленная на создание сразу двухсвязей гетероцикла в результате one-pot процедуры циклодиалкилирования вторичныхсульфонамидов, имеющих дополнительный C-нуклеофильный центр, дигалогенидами всоответствии со следующей общей схемой:RHNSOEWG+ XYbaseRNOSO OEWGПрирода акцепторной карбанион-стабилизирющей группы EWG (потенциально CO2R', CN,CF3, SO2R' или даже Ar, но, вероятно, не NO2, для которой предпочтительно O-алкилирование)определялась здесь, главным образом, доступностью соответствующего предшественника –сульфонилхлорида EWGCH2SO2Cl, в то время как выбор заместителя R выглядел на первыхпорах достаточно произвольным. В качестве диэлектрофилов предполагалось использоватьдоступные дигалогениды простого строения с одинаковыми или различными атомами галогена.Разумеется,подобныепревращения,включающиедвепоследовательныестадии103нуклеофильного замещения, сперва межмолекулярную, а затем внутримолекулярную,прекрасно известны на примере циклоалкилирования классических СН-кислот типа малоновогоэфира, но, как ни странно, не встречались для сульфонамидов приведённого выше строения.
Всилу асимметрии динуклеофила и потенциальной конкуренции C- и N-аклилированиянамеченные превращения вообще не выглядели тривиальными и потому представлялидополнительный самостоятельный интерес.Таким образом, на начальном этапе исследований предполагалось синтезировать ряддоступных сульфонамидов с дополнительной C-нуклеофильной функцией и исследовать ихвзаимодействие с алкилгалогенидами простого строения с целью выяснения вопроса оконкуренции C- и N-аклилирования, а также проверить возможность их циклодиалкилированияс образованием сультамов.
В случае успеха планировалось распространение данного подходана соединения более сложного строения, в том числе, имеющие диэлектрофил и динуклеофил всоставе одной молекулы, что могло бы привести к получению бициклических систем.3.3.3. Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидов [192, 216]Для синтеза сульфонамидов с дополнительной акцепторной группой в -положенииочевиднымпредставлялсяспособ,основанныйнавзаимодействиисоответствующихсульфохлоридов с аминами.
Полагая a priori эту стадию тривиальной, мы положили в основувыбора конкретных объектов природу акцепторной группы, имея в виду как доступностьсоответствующих сульфохлоридов, так и электронные эффекты EWG-группы. Среди методовполучения алкансульфохлоридов наиболее общими являются два: один из них заключается вокислительном хлорировании серосодержащих предшественников (тиолов или даже Sалкилизотиуронийхлоридов, дисульфидов, реже – бензил- или трет-бутилсульфидов), а другой– в превращении алкилхлоридов в натриевые соли сульфокислот при обработке воднымраствором Na2SO3 и последующий перевод их в сульфохлориды, обычно действием SOCl2 илиPOCl3.
Предпочтительность того или иного метода связана с конкретной структуройсульфохлорида; встречаются и случаи, когда оба пути примерно равноценны.По-видимому, наиболее доступными сульфохлоридами интересующей нас структурыявляются соединения с сильно акцепторной сложноэфирной группой и их аналоги со слабоакцепторным арильным заместителем. Конкретные представители 134a-j этих классов былисинтезированы в соответствии с приведённой ниже схемой [192, 216].104R2R2Cl2, CH2Cl2, H2O, 1015 °CR1O2CR1O2CSH134a: R1 = Me, R2 = H, 77%134b: R1 = Et, R2 = H, 72%134c: R1 = Et, R2 = Me, 35%133a-cArCl1.
SC(NH2)2, MeCN, reflux2. Cl2, CH2Cl2, H2O, 1015 °CCl135d,g-jArSO2Cl134e: 2-MeC6H4, 58%134f: 4-MeC6H4, 63%135e,fArSO2Cl1. Na2SO3·7H2O, H2O, TBAB, reflux2. SOCl2, DMF, 05 °C6080%ArSO2Cl134d,g-jAr = Ph (d), 2-ClC6H4 (g), 4-NCC6H4 (h)a, 4-MeO2CC6H4 (i)b, 2,6-Cl2C6H3 (j)ab4-(Bromomethyl)benzonitrile (135h) as starting material was usedMethyl 4-(bromomethyl)benzoate (135i) as starting material was usedСульфохлориды 134a-с с -алкоксикарбонильной группой определённо удобнее получатьокислительным хлорированием коммерчески доступных -меркаптоэфиров 133a-сВ случае толуолсульфохлоридов 134e-j ситуация не столь однозначна: акцепторно замещённыепредставители 134g-j, по-видимому, легче синтезировать из бензилхлоридов 135g-j черезнатриевые соли -толуолсульфоновых кислот, в то время как для донорно замещённыханалогов 134e,f этот путь не пригоден из-за доминирующего гидролиза 135e,f привзаимодействии с водным Na2SO3.
В этой классической конкуренции SN2- и SN1-процессов«переломной точкой» является незамещённый бензилхлорид 135d, который всё ещё успешнодаёт сульфонат натрия; впрочем, незамещённый сульфохлорид 134d коммерчески доступен.Ряд заместителей в ароматическом ядре 134d-j выбран с таким расчётом, чтобы проследитьвлияние и электронных, и стерических факторов на результат.Для изучения (цикло)алкилирования изначально предполагалось использовать широкийкруг сульфонамидов, в частности, производных и алифатических, и ароматических аминов.Однако уже для простейшего сульфохлорида 134a очень скоро выяснилось, что еговзаимодействие с аминами протекает без осложнений со стороны довольно активнойсложноэфирной группы и приводит к целевым сульфонамидам 136 с высоким выходом тольков случае анилинов, но даже не очень нуклеофильный алифатический бензиламин конкурентнореагирует с метоксикарбонильной группой 134a, что приводит к образованию смеси продуктов.Чтобы этого избежать, для получения N-бензилсульфонамида 136i пришлось использоватьэтиловый эфир 134b и проводить реакцию при пониженной температуре.
Взаимодействие105сульфохлорида 134с с анилинами протекает также легко и приводит к целевым продуктам 137af с удовлетворительными выходами [192, 216–218].R2R2R1O2C+SO2ClR3NH2Conditions: A or BR1O2C136a-i137a-fA: Py, MeCN, 10 30 °CB: NMM, Et2O, 0 °C134a-cSO2NHR3MeAMeO2CSO2Cl+ PhNHMe79%134aMeO2CSO2NPh136jCompoundR1R2R3ConditionsYield, %136a136b136c136d136e136f136g136h136i137a137b137c137d137e137fMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMePh2-MeC6H44-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H44-EtO2CC6H42-IC6H4BnPh2-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H42,6-Cl2C6H3AAAAAAAABAAAAAA747285827172837860586152785564α-Толуолсульфохлориды 134d-j взаимодействуют с анилином и его донорно замещённымианалогами достаточно гладко, в то время как при наличии акцепторных или, как ни странно,объёмистых заместителей иногда наблюдается образование побочных продуктов N,Nдизамещения (например, в случае соединения 138f, которое удалось очистить через еговодорастворимую натриевую соль, или соединения 138h, когда проще оказалось удалитьизбыточную сульфонильную группу действием MeONa/MeOH) [192, 217].106R1CH2SO2ClNMM, CH2Cl2, rt+ R2NH2R1CH2SO2NHR24391%134d-j138a-qCompoundR1R2Yield, %138a138b138c138d138e138f138g138h138i138j138k138l138m138n138o138p138qPhPhPhPhPhPhPhPh2-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H44-MeO2CC6H42-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H42,6-Cl2C6H34-NCC6H4Ph2-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H44-O2NC6H44-BrC6H42-IC6H4PhPhPhPh4-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H457574372725974 a86849178855957446583aConditions: AcONa·3H2O, MeCN-MeOH-H2O, 60 CТаким образом, для исследования интересовавшей нас проблемы мы получили большойнабор сульфонамидов разнообразного строения.3.3.4.
Алкилирование и циклоалкилирование сульфонамидов с дополнительной CHкислотной группой [192, 216–218]К началу нашей работы в литературе отсутствовали данные об относительной NH- и CHкислотности сульфонамидов, обладающих обоими типами подвижных атомов водорода.Однакоможносопоставить,трифторметансульфонанилиданапример,(pKa = 5.7,данные[219]),апотакжеNH-кислотностиCH-кислотности1,1,1бензил-(трифторметил)сульфона (pKa = 14.6, [220]), и метилового эфира (трифторметилсульфонил)уксусной кислоты (pKa = 6.4, [221]), измеренные во всех случаях в DMSO при 25 С.
Из ихсравнения,по-видимому,можнозаключить,чтовисследуемыхα-замещённыхметансульфонамидах (136–138) наиболее кислотной должна быть NH-связь. Точнее, этосовершенно несомненно для α-толуолсульфонамидов 138 и несколько менее очевидно длясульфонанилидов 136, 137 [за исключением N-бензиламида 136i, для которого следует ожидатьзаметно меньшей NH-кислотности (см. табл. 4)]. Если попытаться связать NH- и CH107кислотности с предполагаемыми относительными скоростями N- и C-алкилированиясульфонамидов рассматриваемого типа, то пониженная кинетическая CH-кислотность должнадополнительно способствовать N-алкилированию, но противовесом может стать значительнобóльшая нуклеофильность карбанионного интермедата, даже при его незначительнойконцентрации.
Иными словами, проблему конкуренции N- и C-алкилирования сульфонамидов136,вряд137лиследуетполагатьпростойнастолько, чтобыотказатьсяотеёэкспериментального, хотя бы и краткого, изучения.С этой целью нами было проведено алкилирование сульфонанилида 136a бензилхлоридом иаллилбромидом в системе K2CO3-DMF (условиях Уайта [222]).OPhNHBnCl, DMF, K2CO3,rt, 1 h then 40 °C, 1 hOSCO2MeOPhNOSOCO2Me+Bn136a136aOPhNBnNOSCO2MeBn140 (16%)139 (24%)BrCH2CH=CH2 dropwiseDMF, K2CO3, 60 C, 2 hPhOS68%CO2Me141Оказалось, что в первом случае получается смесь продуктов N- и C-алкилирования (139 и140 соответственно), в то время как во втором продукт N-алкилирования 141 доминирует [192].Даже используя даже эти ограниченные данные, можно констатировать, что конкуренция N- иC-алкилирования сульфонамидов типа 136 вполне реальна.
Вероятно, N-алкилированиепротекает несколько быстрее, однако детали зависят от природы обоих участников реакции иусловий её проведения. В любом случае важно, что образование смеси продуктов 139 и 140далонамоснованиерассчитыватьнауспешноеполучениесультамовпутёмциклоалкилирования подобных сульфонамидов дигалогенидами.И действительно, алкилирование сульфонамидов 136a-g и 137a-f 1,2-дибромэтаном всистеме K2CO3-DMF приводит к целевым сультамам 142a-g и 143a-f соответственно.Оптимизация условий данной реакции на примере превращения 136a → 142a включалаисследованиевлияниясоотношенияреагентов,природыоснования,растворителя,концентрации исходного сульфонамида и температуры.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
