Диссертация (1145505), страница 19

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 19)

Следует ещё добавить, что взаимодействие 41a с PhMgBrв Et2O происходит только при кипячении и приводит к олигомерным продуктамнеустановленного строения.Таким образом, хотя первоначально намеченная цель разработки достаточно общегопрепаративного способа получения тииранов из 41a и его аналогов («тииранов из тииранов»)осталась недосягаемой, полученная при исследовании проблемы новая информация, на нашвзгляд, представляет определённый интерес.3.3. Синтез сультамов на основе -замещённых метансульфонамидов [192]3.3.1. Общие положенияЭта наиболее поздняя и отчасти восходящая к химии, обсуждавшейся в разделе 3.2.5,область наших исследований посвящена разработке новых методов получения сультамов98(циклических сульфонамидов) – класса гетероциклических соединений, интерес к которому впоследнее время сильно вырос.

И совершенно не случайно через значительный промежутоквремени после выхода уже сильно устаревшего обзора по химии сультамов (а заодно исультонов, что характеризует объём соответствующей информации в середине прошлого века)[193] в текущем столетии появилось сразу несколько обзорных публикаций, посвящённыххимии сультамов.При этом ни один из обзоров не охватывает проблему полностью, главным образом потому,что сультамы представляют собой класс соединений, для которого не существует явнопредпочтительных общих способов получения.

Так, обзор [194] посвящен химии толькобициклических и более сложно аннелированных сультамов, а наш недавний обзор [195] неохватывает сультамы, имеющие в составе фрагмент N-ацилсульфонамида (например, типасахарина), а также оптически активные вспомогательные реагенты (chiral auxiliaries, например,энантиомерные камфорсультамы). В любой области науки в определённое время существуютточки интенсивного роста, порой вызывающие настоящий бум. В современном органическомсинтезе такой бум активности связан с метатезисом алкенов, особенно продуктивным вовнутримолекулярном варианте метатезиса с циклизацией (Ring Closing Metathesis, RCM). Этотметод нашел достойное применение и в химии сультамов (а также иных гетероциклов), чтоотдельно отражено в сравнительно недавнем обзоре [196].Помимо постановки задачи, обсуждению полученных результатов в диссертациях обычнопредшествует обзор литературы на соответствующую тему.

Однако имея в виду сказанноевыше и с учётом недавней публикации нашего обзора [195], мы сочли возможным этого неделать. Вместе с тем, совсем недавно в химии сультамов появились новые сведения,заслуживающие, на наш взгляд, упоминания.В настоящее время серьёзных успехов в биологическом скрининге достигла комбинаторнаяхимия, нацеленная на создание больших библиотек потенциально активных соединенийпростыми средствами с использованием надёжных реакций. В химии сультамов такой подходне слишком распространен как раз из-за ограниченности арсенала подходящих превращений.Тем интереснее пример успешного создания библиотеки 1,2,5-тиадиазепан-1,1-диоксидов 123при помощи one-pot реакции первичных аминов с легко доступными из предшественников 121этенсульфонамидами 122, включающей стадии элиминирования TBSO-группы силиловогоэфираDL-серинаи последующей двойной аза-реакции Михаэля интермедиата в проточномреакторе при микроволновом облучении [197].

В эту реакцию вступают только алкил- ибензиламины, тем не менее, данный результат несомненно интересен, поскольку позволяетполучать не очень легко доступные семичленные сультамы.99OArCH2BrK2CO3, MeCN60 °C, 12 hOSNHTBSOS121ВоченьRNH2DBU, i-PrOH100 °C, MWArONTBSO7590%COOMeOOS NArCOOMe5076%COOMe122похожуюONRвнутримолекулярнуюокса-реакциюМихаэля123вступаютэтенсульфонамиды 124, образуя широкий круг производных 1,4,5-оксатиазепана 125 сразличными заместителями на атоме азота [198].

Это превращение может быть реализовано какв одну стадию действием TBAF в THF, так и в две стадии путём предварительного кислотногогидролиза 124 и циклизации полученных спиртов 126 при помощи NaH в THF.OOSNOTBAF, THFrt, 2 hRTBSO7688%ORS NOMeMe125124HCl, THFrt, 2 hNaH, THFrtOR = n-Pr, i-Pr, c-Pr, n-Bu, i-But-Bu, Cy, Bn, PhCH2CH27582%over two stepsOSHOMeNOROJones reagentrt, 5 hSNRO6173%over two stepsMe126127ODABCO, dioxane-H2Ort, 24h7482%OSNRMeOH128127t-BuONa, THFrt, 68hOOSNR6471%129AcВыходы сультамов 125 в обеих процедурах сравнимы, и поэтому использование для ихсинтеза двухстадийного процесса не имеет преимуществ.

Однако спирты 126 могут быть легкоокислены в соответствующие кетоны 127, обладающие собственным серьёзным потенциаломдля синтеза сультамов, на сей раз пятичленных. Так, при катализе DABCO в водном диоксанесоединения 127 способны вступать во внутримолекулярную реакцию Бейлиса-Хиллмана с100образованием сультамов 128, в которых сохраняется электрофильная связь С=С, доступная длядальнейшего присоединения различных нуклеофилов по Михаэлю [198]. Вместе с тем, прикатализе t-BuONa в THF кетоны 127 циклизуются по типу внутримолекулярной реакцииМихаэля с образованием изомерных 128 сультамов 129 с сохранением кетонной функции.Авторы обращают внимание на то обстоятельство, что образование 129 отвечает 5-эндо-тригциклизации, неблагоприятной с точки зрения правил Болдуина, как будто предсказывающихобразование другого изомера с семичленным циклом вследствие предпочтительной 7-эндотриг-циклизации с участием атома углерода метильной группы.

На самом деле этойпредпочтительности нет, поскольку, как уже выше упоминалось, при наличии в циклеэлементов третьего периода (например, серы) правила Болдуина утрачивают силу.Ещё один свежий пример относится к получению напряжённых ненасыщенныхпятичленных сультамов 132 при помощи RCM из этенсульфонамидов 131, которые легкодоступны, исходя из аллиламинов 130 [199]. Отличительной чертой RCM в данном случаеявляется абсолютная неэффективность катализатора Grubbs I [Ru(=CHPh)(PCy3)2Cl2], в то времякак катализатор второго поколения обеспечивает гладкое протекание реакции.

Минимальныйвыход 132 (60%) наблюдался для R = 2-Py, вероятно потому, что этот заместитель за счёткоординации с атомом рутения способен дезактивировать катализатор; в отсутствие этогоэффекта выходы составляли в среднем 90%. Сультамы 132 являются многообещающими длядальнейших трансформаций соединениями, содержащими напряжённую электрофильную связьС=С.ClCH2CH2SO2Cl, Et3NCH2Cl2, 0 °C, 1 hNH8095%NRR130131MesGrubbs II (5 mol%)toluene, 80 °C, 1 hS OSN6095%OOOR132NN MesClR = Ar, Hetaryl, TsRuClMeMeMes =PCy3 PhGrubbs IIMeНесколько слов о сопутствующих биохимических вопросах с точки зрения дилетанта.Сульфонамидная группа является мощным фармакофором, и многие соединения, имеющие её всвоем составе, уже давно применяются в лечебной практике, например, в качествеантибактериальных или гипогликемических средств [200, 201].

Вообще для неспециалиста в101областифармакологиисульфонамидыпочтиавтоматическиассоциируютсясантибактериальными препаратами со структурным фрагментом сульфаниламида. Хотя интереск сульфонамидам с антибактериальной активностью достаточно велик и по сей день [202],существуетмнение,чтолекарственныепрепараты,являющиесясульфаниламида, постепенно утрачивают свою эффективностьпроизводными[например, всё болеескептическим становится отношение к известному препарату Бисептол® (Co-trimoxazole®)].Виной тому две главных причины: всё большее распространение резистентных штаммовмикроорганизмов и серьёзные побочные эффекты терапии сульфаниламидами, главнымобразом, неврологического плана.

Правда, в оценке перспектив преодоления последнихнаметился определённый оптимизм: в недавней резонансной публикации [203] детально описанмеханизм возникновения этих побочных эффектов и предложены идеи по их минимизации,сулящие ренессанс сульфонамидной антибактериальной терапии.Впрочем, для проявления биологической активности сульфонамидов наличие структурногофрагмента сульфаниламида совершенно не обязательно, и эта активность отнюдь неограничивается антибактериальной, а представлена гораздо более широким спектром [204].Вследствие того, что сультамы представляют собой лишь малую и притом не самую доступнуючасть сульфонамидов, исследования биологической активности сультамов и тем более ихприменения в качестве лекарственных препаратов представлены значительно меньшим числомпримеров. Однако такие препараты существуют, и наиболее известным примером являютсяоксикамы – целое семейство нестероидных противовоспалительных препаратов, широкоприменяемых в клинической практике во многих странах, из которых Лорноксикам входит вПеречень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждённыйраспоряжением Правительства Российской Федерации № 2135-р от 30.12.2009 [205].

Следуетещё упомянуть анксиолитик Ipsaspirone и препарат Sulthiame, используемый при леченииэпилепсии. Любопытно, что последний содержит структурный фрагмент сульфаниламида,однако его применение не имеет отношения к антибактериальной терапии.ONNHMeNOHNSNOClONONSSO2NH2O SOЛорноксикамNS ONIpsaspironeOSulthiame102В патентной литературе давно упоминаются сультамы, обладающие антиконвульсантной,β1-адреноблокирующей и диуретической активностью [206–208]. Позднее были найденыотличные от оксикамов сультамы с противовоспалительной (противоартритной) [209],противовирусной (HIV-1 in vitro) [210], противолейкемической [211, 212], антибактериальной[213] и противомалярийной [214] активностью. Имеется патентная информация о возможномиспользовании сультамов в сельском хозяйстве в качестве гербицидов и регуляторов ростарастений [215].

Характеристики

Список файлов диссертации