Диссертация (1145505), страница 22
Текст из файла (страница 22)
К тому же из соединения 138f в этих условиях вообще не удаётся получить сультам из-заосмоления реакционной смеси, а из аналога 138l – вследствие гидролиза сложноэфирнойгруппы. Но позже было найдено, что в более основной системе NaH-DMSO циклоалкилирование быстро протекает уже при комнатной температуре и при этом с лучшими выходами(хотя, по-прежнему, в отсутствие сильно акцепторных групп). Впрочем и этот метод не лишеннекоторых недостатков: для полной конверсии исходных сульфонамидов необходимоиспользовать порядка 10 экв. основания и 1,2-дибромэтана, поскольку последний в стольосновной среде в значительной степени превращается в винилбромид.На примере получения сультама 155 с шестичленным циклом видно, что образованиеподобных аналогов хотя и возможно, но протекает гораздо медленнее и сопровождается болеевыраженными побочными процессами, снижающими выход и соответственно потенциал этойреакции.
Поскольку скорости обычных циклизаций с образованием шестичленных циклов, какправило, заметно уступают скоростям аналогичных превращений, ведущих к продуктам спятичленными циклами, данный результат представляется довольно заурядным.1143.3.5.Внутримолекулярное-замещённыхциклоалкилированиеметансульфон-анилидов как метод получения аннелированных бициклических сультамов [192, 217,218, 224]Опираясь на достигнутые положительные результаты в синтезе сультамов путёммежмолекулярного циклоалкилирования сульфонамидов, имеющих дополнительный Cнуклеофильный центр, мы далее всерьёз заинтересовались исследованием возможностивнутримолекулярного варианта циклоалкилирования, способного привести к бициклическимконденсированным сультамам в соответствии с приведённой ниже топологией.NArBrSbaseBrEWGArNO OДляреализацииданнойSEWGO Oидеипростейшимиподходящимипредшественникамибициклических сультамов могли бы стать α-замещённые N-(ω−1,ω-дибромалкил)метансульфонанилиды.
Синтез этих предшественников может быть осуществлен путём бромирования связиC=Cсоответствующихα-замещённыхN-алкенилметансульфонанилидов,потенциальнодоступных, в свою очередь, либо сульфонилированием N-алкениланилинов, либо Nалкенилированием α-замещённых вторичных метансульфонанилидов. В первом случае,который представлялся предпочтительным по причине однозначности, необходимо былосначала получить подходящий набор N-алкениланилинов.
Во втором варианте вторичныесульфонамиды, доступные описанным выше способом, отчасти имелись в наличии, однако ихN-алкенилирование не обещало быть тривиальным из-за наличия конкурирующего Снуклеофильного центра.В учётом этих обстоятельств, исходя из соответствующих анилинов и ω-бром-1-алкенов сиспользованием 2-нитрофенилсульфонильной защитно-активирующей группы по методологии,успешно использованной ранее в синтезе N-(тиетан-3-ил)анилинов 99, нами были полученыN-алкениланилины 156a-e, 157a-e и 158.
Синтез соединений 156–158 подробно описан [192,224] и здесь обсуждаться не будет. Взаимодействие этих аминов с метоксикарбонилметансульфохлоридом (134a) протекало гладко и привело к получению соответствующихсульфонамидов 159–161, которые были обработаны в мягких условиях бромом с образованиемдибромидов162–164.внутримолекулярногоПоследниебездополнительнойциклоалкилированиявусловияхочисткиУайтавведенысцельювреакциюполучениябициклических сультамов, содержащих аннелированный циклопропановый фрагмент.115ArHNClO2SCH2CO2Me (134a),Py, MeCN, 30 °C, 1 h( )nArNO156a-e (n = 1)157a-e (n = 2)158 (n = 3)Br2, CH2Cl20 °C, 30 min( )nSCO2Me100%O141,159b-e (n = 1)160a-e (n = 2)161 (n = 3)Br( )nNArOK2CO3, DMF50 °C, 212hBrOArSOPh4-MeC6H42,6-Me2C6H34-ClC6H44-MeOC6H4Ph4-MeC6H42,6-Me2C6H34-ClC6H44-MeOC6H4Ph11111222223CO2MeN165a-e (n = 1)166a-e (n = 2)167 (n = 3)162a-e (n = 1)163a-e (n = 2)164 (n = 3)nS( )nCO2MeArOSulfonamide(yield, %)141 (74)159b (73)159c (86)159d (76)159e (74)160a (65)160b (70)160c (60)160d (78)160e (79)161 (70)Time, h4444415153151524Sultam(yield, %)165a (80)165b (83)165c (76)165d (68)165e (73)166a (63)166b (54)166c (84)166d (60)166e (58)167 (0)Как мы и надеялись, эта последовательность оказалась простым, надёжным иуниверсальным путём получения целевых бициклических сультамов, имеющих пяти- илишестичленный основной цикл.
Правда, на последней стадии выявилась существенная разница вповедении предшественников с дибромалкильной группой разной длины. Так, N-(2,3дибромпропил)метоксикарбонилметансульфонанилиды 162a-e циклизовались легко, среднеевремя реакции при 50 °С (повышение температуры приводило к увеличению доли побочныхпродуктов, по-видимому, вследствие элиминирования HBr из дибромалкильного фрагмента)составляло 4 ч, а заместители в бензольном кольце не оказывали видимого влияния на выходсультамов165a-e.СовсеминаяситуациянаблюдаласьдляN-(3,4-дибромбутил)метоксикарбонилметансульфонанилидов 163a-e, когда реакции обычно протекалинамного медленнее (15 ч), реакционные смеси имели более сложный состав, а бициклическиесультамы 166a-e выделялись с несколько более низкими выходами. Исключение представлялособой производное 163e, содержащее 2,6-диметилфенильную группу, аналоги которого были116наиболеереакционноспособнымивсинтеземоноциклическихсультамовпутёммежмолекулярного циклоалкилирования, и для которого время реакции составляло всего 3 ч, авыход продукта 166с был весьма высок.Несмотря на то, что сульфонамид 161, полученный из N-(пент-4-енил)анилина (158),бромировался нормально, при попытке циклизации полученного из него дибромида 164 былаполучена многокомпонентная смесь, выделить из которой сультам с семичленным циклом 167не удалось.Важным, на наш взгляд, представляется вопрос о последовательности стадий процессациклизации при получении сультамов 165.
Согласно правилам Болдуина [159], приконкуренции 5-экзо-тет- и 6-эндо-тет- циклизаций первая является предпочтительной.Однако необходимо помнить, что данные правила могут быть применены лишь к циклическимсистемам, содержащим элементы второго периода, а для циклов, построенных с участиемэлементов третьего периода, стереоэлектронные требования становятся гораздо менеестрогими. Кроме того, при 5-экзо-тет-циклизации имеет место нуклеофильное замещение увторичного, а при 6-эндо-тет-циклизации – у первичного атома углерода, что должно даватьнивелирующий эффект.
И в самом деле, по ходу получения сультамов 165 методом ТСХ частофиксировались следовые количества двух промежуточных соединений, что скорее всегосвидетельствует о протекании процесса через как пяти-, так и шестичленные интермедиаты. Вотличие от этого типа превращений, при получении сультамов 166 вряд ли следуетвоспринимать всерьёз путь 7-эндо-тет-циклизации, хотя при анализе методом ТСХсоответствующих реакционных смесей и наблюдалась заметно более сложная картина,которую,вероятно,здесьследуетсвязыватьсобразованиемпобочныхпродуктовмежмолекулярных превращений.Рис. 7.
Структура метил 3-фенил-2-тиа-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат-2,2-диоксида(165a) в кристалле, по данным РСА [224].117Строение сультама 165a было подтверждено методом РСА (рис. 7). Молекула 165a имеет вкристалле геометрию уплощённой ванны (которая часто наблюдается в соединениях соскелетом бицикло[3.1.0]гексана [225]) с межплоскостным углом между трёх- и пятичленнымциклами 110.4°.
Атом азота в «клапане конверта» пятичленного цикла отогнут в сторонуциклопропанового фрагмента на 34.3°. Связь С–С трёхчленного цикла, противолежащаяакцепторным заместителям [1.475(2) Å], существенно короче, чем две другие [1.520(2) и1.526(2) Å], что типично для циклопропанов подобного типа замещения с двумя геминальнымиакцепторными группами [226]. Атом азота в молекуле 165a имеет практически плоскотригональную координацию.
В имеющейся геометрии, в отличие от так называемых спироактивированных циклопропанов с двумя геминальными акцепторными группами [227],трёхчленный цикл 165a оказался весьма устойчивым по отношению к нуклеофилам: так, он неподвергался раскрытию при обработке данного соединения тиофенолом в присутствии K2CO3 вDMF при 50 °С в течение 2 дней.Тривиальное, на первый взгляд, взаимодействие α-толуолсульфохлоридов 134d-j с Nаллиланилинами 156a-e протекало на поверку не столь легко, как в случае сульфохлорида 134a.Так, если из сульфохлоридов 134d,h и N-аллиланилина (156a) нам ещё удалось получитьсульфонамиды 168a,b с умеренными выходами, то при переходе к донорно замещённым в ядреα-толуолсульфохлоридам (например, 134f) получить сульфонамиды вообще не удалось.Попытки изменить результат варьированием основания, растворителя, температуры, а такжепоследовательности добавления реагентов не привели к желаемому результату.
Помимоочевидного влияния электронных факторов, неблагоприятное протекание сульфонилирования вподобных случаях, возможно, связано с невысокой термической устойчивостью самих донорнозамещённых α-толуолсульфохлоридов, теряющих молекулу SO2 с заметной скоростью. Такимобразом, данный метод нельзя считать общим и использовать для синтеза разнообразныхтретичных α-толуолсульфонамидов.OO1ROS+ClHNPh134d,hPy, MeCN, 40 °C, 2 h156aO1RO2RSR1OSNPh168a: R1 = Ph, 49%168b: R1= 4-NCC6H4, 44%CH2=CHCH2BrK2CO3, DMF, 50 °C, 2 hOR1OSNR2NH138a-f,h-p168a,c-p118CompoundR1R2Yield, %168a168c168d168e168f168g168h168i168j168k168l168m168n168o168pPhPhPhPhPhPh2-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H44-MeO2CC6H42-MeC6H44-MeC6H42-ClC6H42,6-Cl2C6H34-NCC6H4Ph2-MeC6H42,6-Me2C6H34-MeOC6H44-ClC6H44-O2NC6H4PhPhPhPh4-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H4967265717555849178855658779589Однако синтез таких сульфонамидов был успешно осуществлен альтернативным путём Nалкилирования α-толуолсульфонанилидов 138 аллилбромидом в стандартной системе K2CO3DMF.
В данном случае (в отличие от сульфонамидов 136 с гораздо более высокой СНкислотностью) проблемы конкурентного C-алкилирования не существует вне зависимости отэлектронных эффектов заместителей в обоих ароматических ядрах молекулы 138.Двойная связь C=C в сульфонамидах 168a-p легко присоединяет молекулу брома на холоду,соответствующие дибромиды 169a-p образуются с количественным выходом, согласноспектрам 1H ЯМР не содержат заметных примесей и могут быть использованы далее бездополнительной очистки. Предпринятая затем попытка их циклизации в системе K2CO3-DMF,удачно зарекомендовавшей себя при получении бициклических сультамов 165 и 166, имелалишь ограниченный успех. Так, хотя в этих условиях пара соединений 170a,b была получена, ипритом с хорошим выходом, аналог 170i с дополнительной метильной группой вароматическом ядре выделить вообще не удалось, что продемонстрировало сильновыраженную чувствительность данной методики к электронным эффектам заместителей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
