Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов)

Санкт-Петербургский государственныйуниверситетНа правах рукописиСОКОЛОВ Виктор ВладимировичНОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ НЕАРОМАТИЧЕСКИХСЕРО- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ02.00.03 – Органическая химияДИССЕРТАЦИЯна соискание учёной степенидоктора химических наукСанкт-Петербург2014ОГЛАВЛЕНИЕ1. Введение . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42. Тиираны в синтезе серосодержащих гетероциклов (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . 92.1. Особенности взаимодействия тииранов с нуклеофильными агентами . . . . . . . . . . . . . .

92.2. Присоединение тииранов по кратным полярным связям . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122.3. Двуликий эпитиохлоргидрин и его ближайшее окружение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222.4. Синтез гетероциклов из тииранов и C-нуклеофилов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . 343. Обсуждение результатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403.1. Производные тиазолидина из тииранов и азометинов, их аналогов илиэквивалентов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403.1.1. Ациклические имины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413.1.2. Региоселективность присоединения несимметрично замещённых тииранов . . . 443.1.3. Механизм присоединения тииранов по связи C=N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 453.1.4. n-Сопряжённые аналоги иминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .473.1.5. Циклические имины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483.1.5.1. Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридина . .

. . . . . . . . . . . 493.1.5.2. Стереохимия образования и конформационное поведениепроизводных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523.1.5.3. Производные гексагидропирроло[2,1-b]тиазола . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . 573.1.5.4. Трициклические и более сложные производные . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603.2. (-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование в синтезе . . . . . . . . 683.2.1. Получение-(галогеналкил)тииранов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . 683.2.2. Взаимодействие-(галогеналкил)тииранов с морфолином.Механизм замещения галогена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713.2.3. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с N,N'-диметилэтилендиамином:единство и борьба противоположностей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743.2.4. Взаимодействие(-галогеналкил)тииранов с фенолами.

Конкуренциязамещения галогена и тииран-тиетановой перегруппировки . . . . . . . . . . . . . . . . 793.2.5. Взаимодействие (хлорметил)тиирана с сульфонамидами. Синтез и свойстваN-(ариламино)тиетанов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 853.2.6. Тиетанилирование других N-нуклеофилов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9123.2.7. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с литийорганическимисоединениями – неожиданная новая реакция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . 943.3. Синтез сультамов на основе -замещённых метансульфонамидов . . . . . . . . . . . . . . . . 983.3.1. Общие положения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983.3.2. Постановка задачи . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1033.3.3. Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидов . . . . . . . . . 1043.3.4. Алкилирование и циклоалкилирование сульфонамидов с дополнительнойCH-кислотной группой . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1073.3.5. Внутримолекулярное циклоалкилирование -замещённых метансульфонанилидов как метод получения аннелированных бициклических сультамов . . 1153.3.6. Окислительное N-деарилирование – новый путь синтеза вторичныхсультамов . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223.3.7. Синтез и свойства мостиковых бициклических сультамов с атомом азота вузловом положении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1243.3.8. Синтез бензоаннелированных сультамов из 1-(метоксикарбонил)метансульфонанилидов путём внутримолекулярной реакции Михаэля . . . . . . . . . . .1303.3.9. Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярного Сарилирования N-(2-иодфенил)- и N-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбонил)метансульфонамидов . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1404. Экспериментальная часть . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1464.1. Общие положения . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1464.2. Получение производных тиазолидинов из иминов или их аналогов и тииранов . . . . . 1474.3. Получение (-галогеналкил)тииранов и продуктов их превращений . . . . . . . . . . . . . . 1634.4. Синтез сультамов на основе -замещённых метансульфонамидов . . . . . .

. . . . . . . . . .1895. Выводы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2496. Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2517. Приложение (избранные спектры ЯМР). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27531. ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы. Важнейшей задачей синтетической органической химии во всевремена был поиск новых реакций, а также новых реагентов и методик, постоянносовершенствующих арсенал, находящийся в распоряжении химиков-синтетиков. Новые знания,полученные в этой области, используются затем в многостадийных синтезах природныхсоединений. Они также востребованы медицинской и сельскохозяйственной химией, посколькудля подавляющего большинства классов соединений находятся представители, обладающиеполезной биологической активностью – этот факт в настоящее время можно считать ужебанальным. Именно из-за великого множества конкретных целевых структур важными следуетсчитать успехи в практически любой области синтеза.Скорее всего, справедливо утверждение, что большинство органических соединенийявляются гетероциклическими.

К примеру, показательно, что 44 из 55 целевых природныхструктур, синтез которых обсуждается в бестселлерах [1, 2], содержат гетероциклическиефрагменты, в подавляющем своем большинстве неароматические. Вероятно, из этого факта нестоит делать категорических выводов, но, на наш взгляд, актуальность химии неароматическихгетероциклов отсюда ясно просматривается.В свою очередь, в химии неароматических гетероциклических соединений наши интересыбыли сосредоточены в области серо- и азотсодержащих представителей.

Первоначально речьшла о превращениях тииранов, ведущих к другим серосодержащим гетероциклам. Так,присоединение тииранов по связи C=N азометинов и некоторых их аналогов, приводящее кобразованию производных тиазолидина, к моменту начала исследований представляло собойновую реакцию, актуальность изучения которой являлась очевидной. Иное направление нашейработы было связано с химией (хлорметил)тиирана, где хотя и имелось немало сведений ореакциях с нуклеофилами, приводящих к замещённым тииранам и (или) тиетанам, однакоотсутствовала информация о соответствующих механизмах; более того, в литературевысказывались противоречивые мнения на сей счёт.

Попутно выяснилось, что даже простейшиегомологи (хлорметил)тиирана были неизвестны – по сути дела, речь шла о целом классесоединений с многообещающим синтетическим потенциалом, вся химия которого былапрактически сосредоточена на примере одного представителя. Приведённые соображения, нанаш взгляд, оправдывают актуальность этого раздела. Наконец, в последние годы наши усилиясконцентрировались в области химии сультамов – не очень доступных соединений, способыполучения которых разнообразны и порой сложны. Поэтому разработка любого новогодостаточно общего метода синтеза сультамов представлялась нам актуальной задачей.4Из-за того, что упомянутые направления исследований независимы, и возниклодостаточно общее название настоящей работы. По сути дела, она является отчётом обисследованиях, проделанных в нашей группе за последние 30 лет, и её содержание иактуальность следует рассматривать с учётом того, что события развивались в течение стольдлительного времени.Цель работы заключалась в поиске новых эффективных методов синтеза неароматическихсеро-иазотсодержащихгетероциклическихсоединений,атакжесистематическомисследовании обнаруженных на этом пути новых или ранее не изученных превращений.Научная новизна работы.•Систематически изучена новая реакция присоединения тииранов по связи C=N азометинови некоторых их аналогов, приводящая к получению тиазолидинов.

Выявлены границыприменимости этой реакции, в том числе в сравнении с подходом, связанным смеркаптоалкилированием - и -аминоацеталей (кеталей). Доказана региоселективностьприсоединения несимметричных алкилтииранов в соответствии с их промежуточнымраскрытием по правилу Красуского. Показано, что на ключевой стадии механизма превращенияпроисходит нуклеофильное раскрытие тииранов иминами или -алкоксиаминами. Исследованадиастереоселективность присоединения тииранов к циклическим иминам, которая во многихслучаях оказывается достаточно высокой.•Впервые показано, что формальное нуклеофильное замещение галогена в (хлорметил)- и(бромметил)тииране происходит преимущественно, если не нацело, путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла.