Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 12

3 N HCl,reflux, 1 h2. KOHNO30a29приR91%O28nOO70%NH2mполученияпоследнего26dстандартнымобразомиз(2-оксоциклопентил)ацетонитрила (28) [137] через диоксоланы 29 и 30 выяснилось, что выход 26dвесьма невелик, а образуется, главным образом, стеклообразное вещество олигомернойприроды. Для перегнанного мономерного имина 26d, который быстро становился крайневязким, всё же удалось получить спектры ЯМР, однако использование этого вещества в синтезевыглядело проблематичным. Неустойчивость 26d очевидно связана с угловым напряжением,однако характер превращений этого соединения неясен – во всяком случае сомнительно, чторечь идёт о тримеризации того же типа, что и для альдиминов.Взаимодействие иминов 26a-c с тииранми 1a,b в обычных условиях действительноприводит к получению трициклических соединений с удовлетворительными выходами,которые наиболее высоки для аналогов 27e,f, полученных из гексагидроиндола 26c снапряжённой связью C=N [136, 138].

Аддукты тиирана 27a,c образуются в виде единственныхдиастереомеров, а соединение 27e представляет собой смесь эпимеров в соотношении 5:1(число и соотношение диастереомеров определены из спектров13С ЯМР). Аддуктыметилтиирана 27b,d получены в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 5:1 и 10:1соответственно, а соединение 27f оказалось смесью трёх диастереомеров в соотношении 15:3:1.По всей видимости, стереоизомерия продуктов 27b,d обусловлена различной ориентациейметильной группы, а не строением трициклического ядра.Поскольку использовать имин 26d для получения соединений 27g,h с тремя пятичленнымициклами не представлялось возможным, пришлось работать по альтернативной схеме черезмеркаптоалкилированиеаминокеталя30a.Иэтимспособомдействительноудалось61синтезировать целевые соединения 27g,h с приемлемыми выходами, причём соединение 27g ввиде единственного диастереомера, а гомолог 27h – в виде смеси эпимеров в соотношении 3:2.Аналогичным образом из соединения 30b, представляющего собой предшественник имина 26a[136], были вновь синтезированы продукты 27a,b.(CH2)nNH2(CH2)mORO30a,b1.

C6H6, reflux, 3 h2. 3 N HCl, 100 °C, 30 min,then KOHmnR3027 (yield, %)11H30a27g (30)11Me30a27h (47)22H30b27a (30)22Me30b27b (35)S1a,b(CH2)m(CH2)nNSR27a,b,g,hКак и в аналогичных описанных выше случаях, выходы соединений 27a,b, полученныхданным способом, уступали выходам тех же веществ, синтезированных путём присоединениясоответствующих тииранов к имину 26a. Весьма важно, что диастереомерный состав 27b,полученного обоими способами, оказался идентичным. И хотя промежуточные продуктыраскрытия тииранов 1a,b аминами 30a,b, не приведённые на схеме, не выделяли и нехарактеризовали, крайне маловероятно, что образование таких продуктов из 1b и 30b протекаетсо столь же высокой диастереоселективностью, что и присоединение 1b к 26a. Это усиливаетвпечатление, что диастереоизомерный состав производных тиазолидина, полученных обоимиспособами, формируется на заключительной стадии, где, похоже, термодинамический икинетический факторы действуют согласованно.Стереохимические аспекты строения продуктов 27a-h интересны и сложны.

Длясоединения 27a удалось определить, что сигнал ангулярного протона H7a с  1.73 м.д.представляет собой триплет триплетов с КССВ 12.0 и 3.0 Гц, несмотря на сложность спектра 1HЯМР и перекрывание этого мультиплета с другими [135]. В настоящее время, располагая болеесовершенным арсеналом методов спектроскопии ЯМР, нам при помощи эксперимента 1DHSQC удалось наблюдать сигнал протона H7a наглядно и изолированно (см.

приложение) [130].Из всего этого немедленно следует, что соединение 27a имеет (7aR*,11aR*)-конфигурацию странс-сочленением шестичленных циклов.62HHNNNHSSRR'(7aR*,11aR*)-27a,bR'SRRR'(7aR*,10aS*)-27c,d(6aR*,9aS*)-27g,hДанная конфигурация представляется естественной, поскольку, с одной стороны, трансконфигурация декалинового фрагмента энтальпийно выгоднее на 14 кДж/моль [139, С. 249], а сдругой стороны, для незамещённого гексагидротиазоло[3,2-a]пиридина оба типа сочлененияпиперидинового и тиазолидинового циклов энергетически примерно равноценны, хотяситуация может немного меняться при замещении [108, 127]. Судя по всему, поведениедекагидрохинолинового фрагмента является решающим.Из соображений, изложенных выше, мы склонны полагать, что основной эпимерсоединения 27b имеет (2R*,7aR*,11aR*)-конфигурацию (R = Me, R' = H).На определение конфигурации октагидроциклопента[b]тиазоло[3,2-a]пиридина (27с) былотрудно рассчитывать на определение конфигурации, поскольку зависимость вицинальныхКССВ ангулярного метинового протона H7a от торсионного угла здесь не является стольклассической и простой.

Первоначально этого не удалось просто из-за перекрываниямультиплета сигнала протона H10a [135]. Теперь мы смогли наблюдать этот сигнал (м,  = 2.30м. д.) изолированно при помощи той же техники эксперимента, что и для аналога 27a (см.приложение) [130]. Правда, это мало что дало: по причине совершенно иных значений КССВ иотсутствия их стереоспецифичности в насыщенных пятичленных циклах картина получиласьсложной и не информативной, впрочем, как того и следовало ожидать. Всё же, учитывая, чтодиастереомерные гидринданы энергетически почти эквивалентны, при сравнении 27a и 27с,казалось бы, не видно причин для резкой смены стереохимических декораций, и из этихсоображений мы без особых сомнений приписали соединению 27с (7aR*,10aR*)-конфигурацию[136].Но,кнашемувеличайшемуудивлению,выполненныйнедавноРСАпикратапродемонстрировал для него несомненную (7aR*,10aS*)-конфигурацию (рис.

3) [130].Объяснения предпочтительного образования именно этого изомера у нас нет, тем более, чтонем возникает дополнительный аксиальный углеродный заместитель в пиперидиновом цикле.63Рис. 3. Элементарная ячейка и структура пикрата (7aR*,10aS*)-октагидротиазоло[3,2-a]циклопента[b]пиридина (27c) в кристалле, по данным РСА [130].Можно ещё заметить, конечно, что РСА выполнялся для пикратов соединений 18n, 23e и27c, где атом азота протонирован. И хотя эпимеризация этих и им подобных производныхтиазолидина в кислой среде формально возможна, на самом деле она крайне маловероятна,поскольку мы ни разу не наблюдали подобного эффекта при изучении спектров ЯМР(например, соединений 18j,n) в присутствии TFA, а также после этого при регенерациисоответствующих свободных оснований подщелачиванием.

Кроме этого, для соединения 18nмы имеем прямое доказательство соответствия конфигурации основания (ЯМР) и катионапикрата (РСА).Учитывая этот результат, мы воздерживаемся от априорного присвоения конфигурацииосновному эпимеру 27d, тем более, что это и сделать крайне непросто.Как известно [140], различие в энтальпии образования цис- и транс-бицикло[3.3.0]октана(пенталана) составляет примерно 6 ккал/моль в пользу более стабильного цис-изомера. Поэтомуследует полагать, что для системы трёх конденсированных пятичленных колец соединения 27gпредпочтительно цис-сочленение пирролидинового цикла с каждым из остальных.

В спектре 1HЯМР (500 МГц) этого соединения сигнал ангулярного протона H6a с  2.86 м.д. представляетсобой квадруплет широких (W1/2 = 3 Гц) линий с J = 8.7 Гц [108], что резко отличается отсоответствующих параметров спектра аналога 27a. Мы связываем такие различия именно спротивоположной (6aR*,9aS*)-конфигурацией 27g, показанной выше. Малая КССВ (J ≤ 1.5 Гц)соответствует торсионному углу порядка 100°, причём трудно сказать, в какую именно сторонупроисходит «скручивание» молекулы примерно на 20° в области узлового атома С 6a воизбежание заслонения связей. Для соединения 27h уверенно определить конфигурациюосновного эпимера мы не берёмся.Наконец, для соединения 27e баланс сил таков, что оно образуется в виде смеси двухдиастереомеров, где выяснить конфигурацию основного компонента мы также не смогли. Ещё64более сложная картина наблюдается для гомолога 27f, полученного в виде смеси трёхдиастереомеров.Из последних результатов следует, что с точки зрения стереохимии реакция присоединениятииранов по двойной связи C=N гораздо сложнее, чем предполагалось ранее.

На наш взгляд,необходимы дальнейшие исследования для более полного прояснения ситуации при полученииконденсированных тиазолидинов, аннелированных в составе полициклических систем сциклами различного размера и типа замещения.В дополнение к уже обсуждавшимся примерам, по приведённой ниже схеме нами былисинтезированы стероидоподобные соединения 38a,b с тиазолидиновым кольцом D [141, 142].BrOOOMeOMeHO32OPOCl3, Py40 °C, 1 hLi, THF, 20 °C62%MeO89%34a/34b = 5:1MeO3133MeMeOOOO34aMeO34bMeOOMe1. BH3•THF, 0 °C2. 30% H2O2, 3 N NaOH88%35a/35b = 5:1OMeOOMeOOHOOHHMeOMeO35aOTsTsCl, Py, 4 °C71%MeO35b36651.