Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 9

Таким образом,можно утверждать, что в тиазолидинах, полученных из этого тиирана и иминов, метильнаягруппа находится в положении 5, и что в процессе реакции промежуточное раскрытиенесимметрично замещённого алкилтиирана происходит по правилу Красуского. Для тиирана 1сэто справедливо и подавно, поскольку альтернативное раскрытие цикла сопряжено здесь сневероятной нуклеофильной атакой на четвертичный атом углерода. Следует отметить, чтодостоверного образования альтернативных продуктов присоединения тиирана 1b мы ненаблюдали ни в одном случае.Однако уже для фенилтиирана нуклеофильное раскрытие цикла происходит неоднозначно[94], а тиираны с мощными -акцепторными заместителями под действием нуклеофильныхагентов вообще не раскрываются, а десульфируются, часто даже уже при получении [3, С. 43].По этой причине мы не использовали их в наших исследованиях.3.1.3.

Механизм присоединения тииранов по связи C=NИмеющихся данных, в принципе, достаточно для понимания вероятного пути протеканиявзаимодействия тииранов с азометинами. Предлагаемый механизм этой реакции представленниже на примере незамещённого тиирана (для простоты).45Поскольку существуют примеры взаимодействия иминов с тииранами в отсутствие иныхучаствующих соединений (даже растворителя), и при этом имеет место нуклеофильноераскрытие тииранового цикла, приходится признать, что в таких условиях вероятно прямоеобразование цвиттер-ионного интермедиата A, которое вряд ли обратимо. Циклизация этогоинтермедиата в тиазолидин представляется быстрым и также вряд ли обратимым в апротонныхсредах.Рециклизация(гидролиз)тиазолидиновстановитсяреальнойтолькоприпротонировании, улучшающем нуклеофугные свойства атома серы.

Несмотря на высокуюскорость циклизации цвиттер-иона А, наличие мощного S-нуклеофильного центра всё же можетинициировать процесс полимеризации тиирана. Это особенно вероятно в полярных апротонныхрастворителях, где нуклеофильность тиолята экстремальна. Именно поэтому использованиеподобных растворителей в реакциях нуклеофильного раскрытия тииранов практикуется редко.Ускорение присоединения тииранов к иминам в присутствии этанола, на наш взгляд,является следствием катализа, а не только сольватационных эффектов.

Превращение имина в этоксиамин («эфир аминаля») B в результате быстрого обратимого присоединения спирта посвязи C=N увеличивает нуклеофильность атома азота вследствие регибридизации и тем самымускоряет ключевую стадию раскрытия тииранового цикла, приводящую к аминотиолу C.Последующее элиминирование молекулы этанола с образованием цвиттер-иона A или егопротонированного эквивалента выглядит в присутствии слабо кислотной меркапто-группывполне реальным. Влияние других спиртов нами, к сожалению, не исследовалось.Разумеется, для активных алифатических иминов реакция может протекать по обоим путямпараллельно. По-видимому, интермедиат A или его протонированный эквивалент возникает иприполучениитиазолидиновклассическимспособомконденсацииаминотиоловскарбонильными соединениями.

Поэтому неудивительно, что для соединения 3l, полученногодвумя разными путями, соотношение дистереомеров одинаково. Вероятно, следует вообщепризнать, что диастереомерный состав тиазолидинов, образующихся из иминов и тииранов или46аминотиолов и карбонильных соединений, формируется при термодинамическом контроле,хотя есть ощущение, что кинетический и термодинамический контроль данной реакции непротиводействуют друг другу.3.1.4.

n-Сопряжённые аналоги иминовНапомним, что первый пример присоединения тииранов по связи C=N относился кгидразону изомасляного альдегида, представляющему как раз к n-сопряжённый аналог иминов[17, 18]. Однако эта реакция протекает сложно, а в случае N-алкилгидразонов вообще отходитна второй план. Тем не менее возможность получения производных тиазолидина сдополнительными гетероатомными заместителями в цикле выглядела заманчиво и требовалаизучения. При этом представлялось очевидным, что стабилизирующее исходное состояние nсопряжение должно неблагоприятно отражаться на процессе присоединения тииранов.Простейшими и наиболее доступными объектами исследования здесь выглядели оксимы, изкоторых нами были выбраны ацетальдоксим (5a), ацетоксим (5b) и бензальдоксим (5c).Оказалось, что образование N-гидрокситиазолидинов из оксимов и тииранов действительнопротекает весьма неохотно и приводит к относительному успеху лишь в случае оксимов 5a,b иметилтиирана (1b) [107].RMeOHNC6H6, EtOH (1:1)100 °C, 1520 h5a,b1b,cNR'R'SMeOHMeSRMe6a-cRR'6 (yield, %)HH6a (15)MeH6b (12)HMe6c (<5)Бензальдоксим (5c) с тииранми не реагирует, а при взаимодействии 5a,b с этиленсульфидом(1a) были выделены только олигомерные продукты.

Соединение 6a получается в виде смесидиастереомеров в примерно равном соотношении. Аддукт 2,2-диметилтиирана 6c, выходкоторого крайне мал и присутствие которого было зарегистрировано лишь спектрально, неудалось выделить в чистом виде.Оксимы – амбидентные нуклеофилы, а для соединений 6a,b потенциально возможнарециклизация, поэтому для них a priori не исключались структуры 7–9. Однако наличие в ИКспектрах этих соединений широких интенсивных полос OH (3230–3280 см–1) наряду сотсутствием полос валентных колебаний связей С=N, N–H и S–H, а также данные спектровЯМР 1H позволили отвергнуть эти альтернативные структуры.47RORNMeNMeNHSHRSRMeMeSH7OO8Me9Таким образом, присоединение тииранов к оксимам имеет весьма ограниченную областьприменимости.

Однако нельзя сказать, что синтетического значения эта реакция не имеет,поскольку других путей к N-гидрокситиазолидинам пока нет. В целом же даже такой результатпри получении производных тиазолидина из n-сопряжённых аналогов иминов следуетпризнать успехом. С другой стороны, 2-метокси-1-пирролин (10) [115], 5-метил-1-этил-2пиразолин (11) [116] и 1-ацетил-3,5,5-триметил-2-пиразолин (12) [117] вообще не реагируют сэтиленсульфидом.MeMeMeNNEtOMeN10Me11NAcN12И если для соединений 10 с очень эффективной, стабилизирующй исходное состояние,делокализацией электронов в имидатном фрагменте, и 12, где нуклеофильность «иминного»атома азота понижена акцепторным влиянием ацетильной группы, это ещё объяснимо, то дляпиразолина 11 не видно причин, по которым это соединение реагировало бы с тиираном менееохотно, чем гидразон изомасляного альдегида.3,5,5-Триметил-2-пиразолин (13) [118] образует при взаимодействии с метилтиираном (1b)продукт меркаптоалкилировния по «аминному» атому азота 14, несмотря на очевидныестерические помехи этому направлению реакции [108]; аналогично ведут себя и другие 2пиразолины со свободным атомом азота [119].MeMeMeMeNHN13S1bMeC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 h42%MeMe14NNMeSH3.1.5.

Циклические иминыЭта область применения изученной нами реакции несомненно наиболее интересна,поскольку продуктами взаимодействия тииранов с циклическими иминами ожидались48бициклические конденсированные производные тиазолидина с атомом азота в узловомположении или их более сложные аналоги, если исходить из полициклических иминов.

Дляподобных соединений альтернативная циклоконденсация аминотиольной и карбонильнойкомпоненты становится уже внутримолекулярной. Если иметь в виду, что одним из главныхметодовполучениявицинальныхаминотиоловявляетсямеркаптоалкилированиесоответствующих аминов тииранами, возникающая здесь «перестановка ходов» очевидноможет быть сопряжена с проблемами из-за несовместности незащищенных амино- икарбонильной функций в пределах одной молекулы при наличии возможности образованияимина с циклом нормального размера. В подобном случае требуется защита-деблокированиекарбонильной группы, однако такой же приём типичен и при синтезе самих синтетическиэквивалентных иминов. В связи с этим вопрос о предпочтительности обоих путей выгляделизначально непростым и требующим отдельного изучения.3.1.5.1.

Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинаГексагидротиазоло[3,2-a]пиридины впервые синтезированы незадолго до начала нашихисследованийдвумяразличнымиспособами.Водномизвариантов2-(4-гидроксибутил)тиазолидины 17a-d [120], полученные известной [121] трёхкомпонентнойреакцией карбонильных соединений или их эквивалентов (в данном случае – производныхтетрагидропиранаили15a15b),азиридинов16a-dисероводорода,подвергалисьциклодегидратации.HOROX15a (X = OH)15b (X = NMe2)R'H2SR'RNHHNS16a-d17a-dPPh3, CCl4, Et3NMeCN, 3 hSNRR'RR'18 (yield, %)HH18a (62)MeH18b (76)H18c (67)Me18d (75)EtMe18a-dК сожалению, экспериментальные подробности синтеза 17a-d отсутствуют, а для стадииполучения целевых соединений 18a-d из нескольких опробованных вариантов оптимальными49оказались условия, приведённые на схеме [122].

Поскольку несимметрично замещённыеазиридины 16b-d (или их аддукты по карбонильной группе) раскрываются сероводородом поправилу Красуского, в соответствующих продуктах 18b-d алкильные заместители оказываютсярядом с атомом азота.

Соединения с двумя асимметрическими атомами углерода 18b,cобразуются в виде смеси диастереомеров в соотношении (2–3):1 в пользу эпимеров с цисрасположением алкильной группы R и ангулярного атома водорода. Следует отметить, чтовысокая токсичность низших азиридинов делает этот путь не слишком привлекательным.Правда, сама идея выглядит гибкой, и заключается в том, чтобы иметь в распоряженииподходящие аминотиолы и гидроксикарбонильные соединения для получения тиазолидиновтипа 17.Иной путь к получению гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинов связан с внутримолекулярнымрадикальным присоединением меркапто-группы по связи С=С в соединениях 20a-e, легкополучаемых из 1,2,3,6-тетрагидропиридина (19) и тииранов 1a-c,e,f [123, 124].RNH19C6H6, refluxRR'NSR'A: t-Bu2O2, PhCl, reflux, orB: cyclohexane, UV-h, refluxNSHRR'18a,e-h20a-e1a-c,e,fSRR' Thiirane 20 (yield, %) 18 (Conds., yield, %)HH1a20a (76)18a (B, 82)MeH1b20b (70)18e (A, 87; B, 81)MeMe1c20c (64)18f (A, 35)EtH1e20d (80)18g (A, 72; B, 65)BnH1f20e (63)18h (A, 70)Финальная циклизация сопряжена с внутримолекулярным отрывом атома водородатиильным радикалом из аллильного положения, что эквивалентно миграции двойной связи.Поскольку раскрытие несимметричных тииранов происходит по правилу Красуского,алкильные заместители в продуктах 18e-h оказываются рядом с атомом серы, что прекраснодополняет метод [122], позволяя получать региоизомеры 18 по выбору.

Соединения 18e,g,h,полученные из монозамещённых тииранов, образуются в виде смеси диастереомеров всоотношении от 7:3 (для 18e) до 8:2 (для 18h) также с преобладанием эпимеров с цисрасположением алкильной группы R и ангулярного атома водорода. Этот подход позволяетполучать гексагидротиазоло[3,2-a]пиридины с различными алкильными заместителями в50положении 2, однако неясно, способен ли он приводить к продуктам, замещённым впиперидиновом цикле.Из производных 2,3,4,5-тетрагидропиридина мы выбрали объектами своих исследованийлегко доступный родоначальник 21a [125], его гомологи 21b,c [108] и бензоаннелированныйаналог 21d [126]. В отсутствие стерических помех алифатические альдимины обратимотримеризуются в производные гекагидро-1,3,5-триазина, и 2,3,4,5-тетрагидропиридин (21a)ведет себя точно так же.