Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 6

Уже в пионерской работе[52], где изучено взаимодействие 51a с вторичными алифатическими аминами, приводящее ктииранам 85 и продуктам 86 их дальнейшего раскрытия амином, особо отмечено, что ни прикаких условиях не наблюдаются линейные интермедиаты.51aEt2O or PErt, 1824 hNR2R2NHR2NSNR2SH85R = Me, Et, n-Bu;R2N = pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholin-4-yl86Высказано предположение, что прямое замещение маловероятно, однако доказательстваэтого не приведены. Соотношение 85/86 зависит от структуры амина и соотношения реагентов.Выходы тииранов 85 умеренные и в целом выше для более тяжёлых аминов при использованиипоследних в небольшом избытке.

Скорость взаимодействия максимальна в метаноле, однакопри этом резко возрастает тенденция к образованию олигомерных продуктов. Аминотиираны85 нестабильны, причём аналог с R = Me настолько, что даже не охарактеризован подробно; ихгидрохлориды устойчивы.Из-за неустойчивости продуктов или по иным причинам, но дальнейших примеровзамещения атома хлора 51a N-нуклеофилами крайне мало.

В патенте упоминается реакция с 4BocNH-пиперидином 86, ведущая к полупродукту 87 синтеза антибактериальных препаратов[53]. Описано также алкилирование натриевой соли 3-метилпиразола (88) с сохранениемтииранового цикла в 89 [54].51aHNNHBocK2CO3, DMFrt, 24 hNS57%NHBoc8786Me51aNN_NaNDMF63%NMeS8988Заслуживаетвниманияреакция51aссимметричными1,2-диалкилгидразинами,приводящая к 1,2-диалкилпиразолидин-4-тиолам 90 с невысокими выходами [55]. Очевидно,что конечные продукты образуются путём внутримолекулярного нуклеофильного раскрытиятииранового цикла невыделяемого интермедиата типа 85.2751aRNHNHRN NEt2O, rtProductRRRTime, dYield, %Me90a11a12Et90b731SHn-Pr90c42990aei-Pr90d2726i-Bu90e2032aat 4 °CЗаметный интерес вызвало взаимодействие 51a с тиоцианатами щелочных металлов иаммония.Картина,котораяздесьсложилась,представляетсясложнойиотчастипротиворечивой. По первоначальным данным [56], реакция 51a с NaSCN в этаноле приводитпреимущественно к тиоцианату 91 с незначительной прмесью изотиоцианата 92, в то время какв воде получается смесь тиетанов 93 и 94, во всех случаях с невысокими выходами.EtOH, 5060 °CSCNNCSS51aS9192NaSCNSH2O, 5060 °C95SSCNS93Известно,чтоалкилированиеOHNCS94N,S-амбидентноготиоцианат-ионапротекаетпреимущественно, если не нацело, по атому серы, однако получающиеся при этом тиоцианатымогутзатемнеобратимоизомеризоватьсявболеестабильныеизотиоцианаты[57].Изомеризация протекает по диссоциативному механизму или термически посредством [1,3]сигматропного сдвига.

В связи с этим распределение продуктов 91–94 представляется довольноестественным. Однако впоследствии появились сведения, что взаимодействие 51a с NH4SCN вэтаноле приводит к изотиоцианату 92 с выходом 52% [58], а в двухфазной системе вода-бензол– к 94 (51%) наряду с тиетан-3-олом (95, 30%) [58, 59]. Это отличается от данных [56], и стольстранное влияние катиона выглядит труднообъяснимым.Описано O-алкилирование спиртов эпитиохлоргидрином с сохранением тииранового цикла[60–63].

Удовлетворительные результаты достигаются для первичных спиртов разнообразногостроения при использовании обычных условий синтеза простых эфиров по Вильямсону (KOHили NaOH в неводной среде или в максимально концентрированном водном растворе).28Тиоглицидиловые эфиры 96 образуются с выходами не выше 60%, поскольку процесссопровождается значительной олигомеризацией.Взаимодействие эпитиохлоргидрина с фенолами – классический случай, когда 51aпроявляет свою двойственную сущность. Феноляты с заместителями практически любого типаобразуют с умеренными выходами арилтиоглицидиловые эфиры 97 или (и) 3-арилокситиетаны98, соотношение которых определяется, главным образом, растворителем [49].51aOHRCH2OH_ORS9651aOArArONaSOArS9798В апротонных растворителях и даже в спиртах преобладающими являются тиираны 97, атиетаны 98 становятся главными продуктами лишь в воде. Отметим, что соотношение 97/98определялосьспециальноадаптированнымдляэтогоиодометрическимтитрованием«эписульфидой серы», которое в дальнейшем, до начала эпохи инструментального анализа,часто использовалось для определения содержания тииранов в смесях и о точности которогонелегко судить.

Отмечено, что данная реакция хороша для получения 3-арилокситиетанов 98,которые в воде получаются достаточно гладко и несложно очищаются. В то же времятиоглицидиловые эфиры 96 и 97 можно синтезировать и из соответствующих глицидиловыхэфиров путём перевода их в тиираны хорошо известными методами, причём трудно выбратьзаранее, какой путь предпочтительнее. Так или иначе, в последние годы тиираны 97,полученные с невысокими выходами прямым алкилированием эпитиохлоргидрином (51a) вапротонных средах гидроксипроизводных 9H-ксантен-9-она [64, 65], акридин-9(10H)-она [64],халкона [66], бензофенона, нафталина, 9,10-антрахинона и 9H-карбазола [67, 68], привлекли ксебе внимание как соединения, обладающие противоопухолевой активностью.Мягкие и активные анионные S-нуклеофилы также способны замещать хлор в 51a ссохранением тииранового цикла.

По данным [62, 69, 70], алкантиолят- и тиофенолят-анионыреагируют однозначно с образованием тииранов 99 с умеренными (обычно 40–60%) выходамидаже в воде, обычно способствующей тииран-тиетановой перегруппировке._51aRSHOH , H2OR = Ph, AlkSRS99Однако имеются случаи, когда S-нуклеофилы реагируют и более сложным образом. Так,О,О-диэтилдитиофосфат калия (100) алкилируется 51а с образованием тиирана 101 в29пропиловом и изопропиловом спиртах, но даёт смесь 101 и тиетана 102 в воде [71, 72]. Вместе стем, из эпитиобромгидрина (51с) смесь 101 и 102 получается и в изопропиловом спирте [72],что косвенно свидетельствует в пользу двухстадийного механизма формального замещенияхлора в 51а.

Похожим образом ведут себя алкилксантогенаты натрия 103, которыеалкилируются 51а с образованием смеси тииранов 104 и тиетанов 105 в бензоле, однако даюттолько 105 в воде [73].Sn-PrOH or i-PrOH60 °C, 2 hSP(OEt)2S101Cl(EtO)2P(S)SKS51a100SH2O, 60 °C, 2 hSSP(OEt)2101102n-PrOH or i-PrOH60 °C, 2 hBrS101102100H2O, 60 °C, 2 h51c102При алкилировании O,S-амбидентных нуклеофилов 51а атом кислорода оказывается не всостоянии конкурировать с атомом серы, в результате чего картина происходящего в сравнениис алкилированием 100 и 103 меняется мало. Так ведет себя тиоацетат калия, давая смесь 106 и107 при алкилировании 51a в воде [71], а также О,О-диэтилтиофосфаты, образующие тииран108 в этаноле безотносительно к природе катиона [56].51aAcSKH2O, 6070 °C, 1 hSAcSSSAc107106O51aEtOH, 5060 °C, 1.5 h(EtO)2P(S)OMM = Na, K, NH4SP(OEt)2S10830Тииран-тиетановая перегруппировка впервые была обнаружена для водно-щелочногогидролиза 51a, который, в отличие от алкилтииранов, в подобных условиях не полимеризуется,а образует тиетан-3-ол (95) с препаративным выходом [48].

Попутно установлено, чтовзаимодействие с AcOK/AcOH протекает аналогичным путём, приводя к тиетан-3-илацетату(109). Занятно, что позже продукту последней реакции было ошибочно приписано строениетиоглицидилацетата (110) [74], после чего возникло опровержение [75], но всякий раз безссылки на первоисточник [48].51a2 N aq. Na2CO3, EtOHrt, 30 hSOH45%95AcOK, AcOH110 °C, 1 h51aS55%S110109ВпоследствиидлясинтезаOAcOAcтиетан-3-илкарбоксилатовиспользовалиметодикускатализатором фазового переноса [76–78]. Таким способом получены эфиры дикарбоновыхкислот 111, 112 [77] и бензоаты тиетан-3-ола 113 [78], рекомендованные в качестве присадок ктрансмиссионным маслам.aq.

NaOH, BTEAC70 °C, 8 h51aHO2C(CH2)nCO2HSOCO(CH2)nCOO111:51an = 2 (45%)n = 4 (47%)n = 7 (65%)aq. NaOH, BTEAC6070 °C, 8 hXC6H4CO2HSOCOC6H4X113SSOCO(CH2)nCO2H112: n = 7 (6%)XH2-F2-Cl3-H2N3-O2N4-O2N2-AcNHYield, %55706057735869Тииран-тиетановая перегруппировка 51a с тиетанилированием атома азота характерна дляN-нуклеофилов, обладающих кислотностью, достаточной для генерирования анионов в воднощелочных средах. Этим путём получены производные (бенз)имидазола 114 [79], 115 [80], 116[81], 1,2,4-триазола 117 [82] и ксантина 118 [79].31KOH, H2O60 °C, 3 hN51aRRYield, %Cl73SO2Me41SO2Et39NRNHN114SO2NNaOH, H2O3035 °C, 1 hN51aClNNHClO2N85%5-nitro- / 6-nitro = 1:3N115SKOH, H2O6570 °C, 1 hN51aNO252%NHNNO2N116SBrKOH, H2O5560 °C, 1 hNN51aBrBrNN50%NHBrN117SOORONNXN51aKOH, H2O60 °C, 3 hNHRNNXNONMeMe118SRXYield, %MeCl31MeBr44MeBnNH36MePhNH33HCl28Непростой проблеме получения производных 3-аминотиетана посвящен обзор [83], а всамое последнее время в патентной литературе появилась информация о получениипростейших,неописанныхранеесоединений119–122,являющихсяключевымипромежуточными соединениями в синтезе не только производных 3-аминотиетана, но и тиетан3-карбоновой кислоты [84].32NaN3, H2O, hexane50 °C, 24 hSPyr, H2O, toluene50 °C, 16 hS119CF3SO2NH2NaHCO3, H2O, tolueneCl51a_120KCN, H2O, C6H650 °C, 12 h50 °C, 16 hSNN3SNHSO2CF3121CN122Во всех этих превращениях необходимым условием для достижения приемлемых выходовявляетсяиспользованиедвухфазныхсистемвода-углеводород,причёмвотсутствиекатализаторов фазового переноса.

Особо следует отметить случай получения соли 120,уникальный в том смысле, что в тииран-тиетановой перегруппировке участвует нейтральный Nнуклеофил – других аналогичных примеров в литературе пока нет.Здесь можно подвести некоторые промежуточные итоги. Можно утверждать, что тиирантиетановая перегруппировка была изучена к началу нашей работы в такой мере, что проблемы,касающиеся её механизма и примерной области использования выглядели решенными впринципе.