Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 7

Дальнейшее развитие этой химии могло бы быть связано с расширением кругасоответствующих реакций и с оптимизацией условий превращений. И то, и другое как разпредставлено в патенте [84], который демонстрирует неугасающий интерес к данной реакции.В противоположность этому, вопросы, связанные с особенностями формального замещениягалогена в (галогенметил)тииранах оставались, как ни странно, гораздо менее ясными. Впервую очередь, речь идёт о механизме соответствующих превращений, посколькуэкспериментальные свидетельства того, что они протекают путём прямого замещения галогенаили раскрытия-перемыкания тииранового цикла в литературе отсутствовали. В некоторыхслучаях явно или неявно предполагалось, что эпитиохлоргидрин (51a) реагирует подвухстадийной схеме просто по аналогии с поведением эпихлоргидрина (50a) [30, 52], однако вмонографии [3, С. 127] отстаивалась противоположная точка зрения, которую имеет смыслпривести дословно:33Эти представления суть отражение субъективного авторского взгляда на природу явления.В том-то и дело, что далее никаких экспериментальных данных ни в его пользу, ни в егоопровержение не приводится.

Всё же, на наш взгляд, некоторые комментарии в связи сосказанным необходимы. Во-первых, анализусловийреакцийс нуклеофилами,51aпротекающих с формальным замещением хлора, не позволяет характеризовать это соединениени как очень активный, ни как инертный алкилирующий агент. При этом важно отметить, чтоувязка этой активности с характером *-орбитали связи C–Cl вообще имеет смысл только длямеханизмапрямогозамещениягалогена.Во-вторых,декларируемоедиаметральнопротивоположное поведение 50a и 51a действительно могло бы предполагать существенноеразличие в прочности связи C–Cl в этих соединениях, отражающееся, например, на их длинах.И такие данные, полученные методом дифракции электронов в газовой фазе (правда, послевыхода в свет монографии [3]) имеются [85, 86].

Найдено, что длины связей C–Cl (1.798 Ǻ) вмолекулах 50a и 51a точно совпадают, что явно свидетельствует против приведённых вышесоображений [3]. Так или иначе, противоречие в литературе имелось и стало для нас одним изважных побудительных мотивов к исследованию превращений данного типа.2.4. Синтез гетероциклов из тииранов и C-нуклеофиловДля тииранов, в отличие от оксиранов, образование мономерных продуктов взаимодействияс C-нуклеофилами вообще не очень характерно. Уже давно известно, что литийорганическиесоединенияиреактивыГриньярапреимущественно,еслиненацело,вызываютстереоспецифичное (с сохранением конфигурации) десульфирование тииранов [87, 88],протекающее путём тиофильной атаки металлоорганического реагента через промежуточноеобразование ат-комплексов.

Однако, при наличии определённых структурных особенностей, излитийорганическихсоединенийитиирановмогутполучатьсясеросодержащиегетероциклические продукты.34Так, 3-хлорпроп-2-ениллитий (123), в молекуле которого наличие атома хлора создаётпотенциальную ловушку тиолят-аниона, реагирует с алкилтииранами 19 с образованиемтиетанов 125 с выходами от низких до умеренных [89].R1R3ClR2LiSR1 = Alk, R2 = H, Alk,R3 = H, Me19123THF, 90 60 °CR3R3R1SLiClR11073%R2125124Cl123R2STHF, 90 60 °CS36%S51aCl126Истинная природа реагента 123 неизвестна, поэтому представленную авторами миграциюдвойной связи следует понимать условно.

Предполагается, что в качестве интермедиатовфигурируют тиоляты 124. Выходы тиетанов 125 тем выше, чем меньше степень замещениятиирановогоциклаиобъёмалкильныхзаместителей.Любопытно,чтовслучаеэпитиохлоргидрина (51a) срабатывает другая ловушка тиолята, и вместо тиетана образуетсятииран 126.

Стереоизомерный состав продуктов, к сожалению, 125 и 126 неизвестен.По данным [90], литиированные о-карбораны 127 реагируют с 51a с образованием тииранов128.RLiRClB10H10127SR = Me, i-Pr, Ph51aB10H10S128Подробно эта реакция не исследована, можно отметить лишь, что примеры получения тииранов126 и 128 исчерпывали круг подобных превращений, так что вопрос возможности получениятаким способом разнообразных монозамещённых тииранов оставался открытым и несомненнозаслуживал специального исследования.Гладкое раскрытие алкилтииранов 19 -литиированными алкилизоцианидами 129 [91]является несколько неожиданным, поскольку не сопровождается в значительной мере нидесульфированием, ни олигомеризацией.

Образующиеся меркаптоизоцианиды 130 стабильны35при <0 °С, однако при комнатной температуре медленно циклизуются в 5,6-дигидро-[4Н][1,3]тиазины 131.R3R2R1CH2NC2 N n-BuLiTHF-pentane78 20 °C19b,d,e,fCu2O, C6H6refluxSHR1S129a,bNCR3131a-gIsocyanideThiirane131 (yield, %)HHMe129a19b131a (80)PhHMe129b19b131b (90)H(CH2)4129a19d131c (82)Ph(CH2)4129b19d131d (76)Ph(CH2)3129b19e131e (68)CH(OEt)2129a19f131f (44)CH(OEt)2129b19f131g (56)HR3130a-gR3PhR1R2R2HSR2R1HNNSHPhH131dNSHPhH131eЦиклизация протекает быстро в кипящем бензоле при катализе Cu2O, так что для получения131 очищать интермедиаты 130 не имеет смысла. Из бензилизоцианида 129a тиазины 131образуются в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 для 131b,g и 3:1 для 131d,e(конфигурации основных диастереомеров приведены).

Раскрытие циклогексен- (19d) ициклопентенсульфида (19e) сопровождается обращением конфигурации атакуемого атомауглерода, так что бициклические тиазины 131c-e имеют транс-сочленение колец. Попыткаиспользования в данной последовательности стиролсульфида (19g; R2 = H, R3 = Ph) приводитлишь к десульфированию последнего, а литиированный этилизоцианоацетат (129c, R1 = EtOCO)обладает слишком низкой нуклеофильностью и не раскрывает тиираны, а вместо этогодимеризуется.Сходные превращения с участием -металлированных нитрилов без дополнительнойстабилизирующей анион функции в литературе не встречаются.

Вместе с тем, для«классических» СН-кислот имеются примеры успешного получения гетероциклическихпродуктов, где нитрильная функция выступает в роли внутримолекулярной ловушки тиолятаниона. Так, при взаимодействии этилцианоацетата (132) с низшими тииранами 19a-c вприсутствии EtONa в кипящем этаноле с невысокими выходами образуются эфиры 4,5дигидротиофен-2-карбоновой кислоты 133/134a-c [92].36S132R1R1R2NCCH2CO2EtCO2EtCO2EtEtONa, EtOHrefluxR1R219a-cSNHR2SNH2134a-c133a-cR1R2Thiirane133/134 (yield, %)HH19a133/134a (23)MeH19b133/134b (30)MeMe19c133/134c (62)Высказано предположение, что таутомерные продукты имеют структуру иминов 133a-c,однако доказательства этого не приведены.

Как обычно, главным препятствием сталаполимеризация тииранов, которая протекала тем интенсивнее, чем менее замещён тиирановыйцикл, вследствие чего не удалось найти единые оптимальные условия проведения превращений.Показано, что промежуточное раскрытие тииранов 19b,c происходит по правилу Красуского.Любопытно, что в молекуле 132 наряду с нитрильной группой в качестве потенциальнойловушки тиолят-иона имеется ещё и сложноэфирная, которая не в состоянии конкурировать снитрильной в этом качестве. Ни из малонового (135), ни из ацетоуксусного эфира (136)гетероциклических продуктов в данной работе получить не удалось.Реакция 132 со стиролсульфидом (19g) в приведённых выше условиях приводит к аналогу133/134 с неуказанным выходом и неопределённым положением фенильного заместителя [93].Более поздние исследования [94] взаимодействия тииранов с «классическими» СНкислотами уточнили и в значительной мере опровергли ранние данные [92].

На примере 2,2диметилтиирана (19c) показана возможность получения производных дигидротиофена 138–140не только из 132, но и из эфиров 135 и 136, а также малонитрила (137).MeNCCH2CO2Et132MeSEtONa, EtOHreflux, 1 hCO2EtMe70%134c19cCH2(CO2Et)213519cNH2SMeEtONa, EtOHreflux, 1 h65%CO2EtR1R2SO138c37Me19cAcCH2CO2EtAcEtONa, EtOHreflux, 1 hMeMe27%136OHMeOSOSMe13919cCH2(CN)2CNEtONa, EtOHreflux, 1 hMe62%137NH2SMe140cПо-видимому, решающим является медленное прибавление 19с к кипящему растворубольшого избытка соли соответствующей CH-кислоты, что в значительной мере подавляетполимеризацию.

Оказалось, что ранее описанное соединение 133/134с представляет собойенамин 134с; аналогичную структуру имеет и соединение 140.При взаимодействии 135 с различными тииранами получена серия тиоллактонов 138 [94].2RR31CH2(CO2Et)2R3EtONa, EtOHreflux, 1 hR2RS135135S19g138R1R2R3ThiiraneHHH19a138a (38)MeHH19b138b (48)MeMeH19c138c (65)19d138d (40)(CH2)4138 (yield, %)n-BuMeH19h138h (59)n-C6H13MeH19i138i (58)PhOSR119HCO2EtCO2EtEtONa, EtOHreflux, 1 hPhSO138g (18%)PhCO2EtSO138j (45%)Этиленсульфид (19a), как обычно, наиболее склонен к полимеризации, а в ряду алкильныхпроизводных 19b-d,h,i выходы продуктов 138 не сильно отличаются.

Стиролсульфид (19g), вотличие от 19b,h,i, раскрывается преимущественно против правила Красуского, давая смесьрегиоизомеров 138g и 138j c преобладанием последнего. Конфигурацию продуктов с двумя иболее асимметрическими атомами углерода не исследовали, хотя следует полагать, что38соединение 138d имеет транс-сочленение колец.

Наконец, на примере получения 138cпоказано, что система NaH/апротонный растворитель (лучше всего – DMSO) также пригодна,хотя и не имеет преимуществ перед EtONa/EtOH.Несколько ранее 3-амино-4,5-дигидротиофен-2-карбонитрилы 140 были получены из 137 итииранов в системе NaH/DMSO [95].RCH2(CN)2137CNNaH, DMSOrt, 1 h; 60°C, 3 hS19a,bRNH2S140a: R = H (57%)140b: R = Me (62%)Ph137S19gNaH, DMSOrt, 1 h; 60°C, 3 hPhCNSNH2140g (50%)Некоторые сомнения вызывает факт получения единственного продукта 140g, посколькудля фенилитиирана (19g) характерно образование смесей региоизомеров при нуклеофильномраскрытии. Соединение 140a получено также в системе NaH/DME, правда, со значительноменьшим выходом (23%) [96].В заключение заметим, что упомянутое ранее [84] получение тиетан-3-карбонитрила (122)из 51a и NaCN также относится к реакциям рассматриваемого типа, причём она уникальна втом смысле, что других примеров тииран-тиетановой перегруппировки с участием Снуклеофилов пока нет.393.