Диссертация (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 8

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ3.1. Производные тиазолидина из тииранов и азометинов, их аналогов илиэквивалентовОбнаруженное в конце 1970-х годов на единичных и экзотических примерах [17–19],присоединение тииранов по двойной связи C=N, приводящее к образованию производныхтиазолидина, заинтересовало нас как новая реакция, открывающая ещё один путь к этомуважному классу гетероциклических соединений.Тиазолидиновый фрагмент представляет собой мощный фармакофор, лежащий в основеструктуры многочисленных соединений с широчайшим спектром биологической активности.Справедливости ради следует отметить, что львиная доля этих соединений относится кпроизводным с атомом азота амидного типа (тиазолидин-2- и 4-оны, 2,4-дионы, Nацилтиазолидины, а также их тио- и имино-аналоги – это не считая пенициллинов, формальноотносящихся к ним же).

Согласно данным базы ACS SciFinder, с начала текущего столетия ужеопубликовано более сотни обзоров по вопросам медицинской химии подобных соединений,преимущественно на японском языке. Однако кроме соединений амидного типа имеетсябольшое число биологически активных (и притом также с различным типом активности)тиазолидинов с аминным атомом азота, в большинстве своем относящихся к производным (R)тиазолидин-4-карбоновой кислоты, генетически родственной L-цистеину; из недавних работ всвязи с этим можно привести, например, [97–99].Последние данные о методах синтеза производных тиазола, в том числе тиазолидинов,обобщены в классических изданиях [100, 101].

К моменту начала наших исследованийосновным (хотя, разумеется, не единственным) методом получения «обычных» тиазолидинов,не утратившим своего значения и по сей день, являлась конденсация вицинальных аминотиоловс карбонильными соединениями [102]. Эта реакция оказалась важной для нас ещё и потому,что, как выяснилось, имеет точки соприкосновения с темой нашего исследования.Как и для всякой новой реакции, ключевыми вопросами при изучении присоединениятииранов к азометинам стали для нас определение синтетического потенциала и границприменимости, регио- и стереоселективности, а также вероятного механизма превращения.Полученные результаты систематизированы ниже по типам исходных иминов.403.1.1. Ациклические иминыИз тииранов в качестве объектов исследования были выбраны простейшие представители:этиленсульфид (1a) [103], метил- (1b) и 2,2-диметилтииран (1c), а также циклогексенсульфид(1d) [104].

Этот ряд позволил разобраться с проблемами регио- и стереоселективности, а такжеоценить зависимость препаративного результата от типа замещения тииранового цикла.Поскольку алифатичекие альдимины, как правило, не слишком стабильны, в качествепростейших объектов исследования нами были выбраны N-изопропилиденэтиламин (2a) и Nизопропилиденметиламин (2b) [105]. Так как условия [19], подразумевающие использованиегромадных избытков тииранов в отсутствие растворителя, выглядели явно непрактичными, мыпредпочли испытать сперва нагревание смеси реагентов в бензоле аналогично [17, 18], имея ввиду к тому же, что в подобных условиях минимизируется полимеризация тииранов. Оказалась,что тиираны 1a-c взаимодействует с имином 2a при длительном нагревании до 100 °С взакрытом сосуде с образованием тиазолидинов 3a-c с выходом до 50% [106, 107].RC6H6100 °C, 1520 hMeNEtR'S1a-c3050%MeEtNRR'SMeMe3a-c2aRR' Thiirane 3 (yield, %)HH1a3a (33)MeH1b3b (30)MeMe1c3c (50)Поскольку этот результат выглядел хотя и обнадёживающим, но не слишком хорошим, мыпопытались улучшить выход или, как минимум, ускорить реакцию путём использования вкачестве растворителя смеси бензола с этанолом, как это удаётся сделать при раскрытиитииранов малоактивными аминами [3, С.

214]. На примере соединения 3b было обнаружено,что его выход при добавлении 95%-ного этанола даже несколько падает, однако в смесибензола с безводным этанолом (3:1) он повышается до 60%. Тот факт, что выходытиазолидинов 3a-c невелики, мы связываем не столько с олигомеризацией тииранов, сколько слабильностью имина 2a, который при длительном нагревании, похоже, подверженсамоконденсации. В чистом этаноле тиазолидин 3b не образуется, а получаются толькопродукты олигомеризации 1b.41Циклогексенсульфид (1d) в тех же условиях присоединяется к имину 2b (взятому для1максимального упрощения спектраH ЯМР продукта) с образованием производногооктагидробензотиазола 3d с невысоким выходом [108].MeSMeHC6H6100 °C, 20 hNMe24%SMeNMeMeH2b1d3dСоединение 3d получено в виде единственного диастереомера, транс-конфигурациякоторого следует из ширины сигналов ангулярных протонов в спектре 1H ЯМР (23–24 Гц).

Этоозначает, что на стадии раскрытия тииранового цикла имеет место обращение конфигурацииатакуемого атома углерода, как того и следовало ожидать.RC6H6, EtOH (1:1)100 °C, 20 hXCH NEtR'S2c-iSX3e-nXRR' ThiiraneHHH3-ClH4-ClImine3 (yield, %)1a2c [109]3e (35)H1a2d [107]3f (30)HH1a2e [107]3g (25)3-MeOHH1a2f [107]3h (32)4-MeOHH1a2g [110]3i (53)4-BrHH1a2h [107]3j (33)4-FHH1a2i [107]3k (25)HMeH1b2c3l (30)4-MeOMeH1b2g3m (44)HMeMe1c2c3n (37)HH1a2j [107]3o (–a4-NCNRR'1a-caEtПродукт присоединения 3o тиирана (1a) к имину 4-NCC6H4CH=NEt (2j) [107] не выделен.Устойчивые, однако довольно инертные N-бензилиденэтиламины 2c-i в чистом бензоле стииранами не реагируют.

Медленное присоединение происходит в смеси бензола с этанолом(1:1), но использование чистого этанола и в этом случае приводит только к полимеру.42Тиазолидины 3e-n получены с умеренными выходами, причём аддукты метилтиирана 3l,mобразуются в виде смеси диастереомеров в примерно равном соотношении [107].Ещё более инертный N-(4-метоксибензилиден)-п-толуидин (2k) в тех же условиях крайненеохотно реагирует с метилтиираном (1b), и нам не удалось выделить продукт присоединения вчистом виде.С целью изучения влияния электронных факторов на скорость реакции нами методомконкурентныхпревращенийбылиполученыданныеоботносительныхскоростяхприсоединения тиирана (1a) к иминам 2c-j в смеси бензола с этанолом (1:1) при 75 °С.Выяснилось, что электронодонорные заместители ускоряют, а акцепторные – замедляютприсоединение (табл.

1), причём имеется линейная корреляция относительных константскоростей и - (но не +-) констант заместителей [111] в ароматическом ядре ( = –1.2; r = 0.98;s0 = 0.04) [107].Таблица 1. Относительные константы скорости присоединениятиирана (1a) к N-арилиденэтиламинам XC6H4CH=NEtXkX/kHXH1.000.003-Cl0.29±0.010.374-Cl0.46±0.010.233-MeO0.92±0.030.124-MeO1.72±0.04–0.274-Br0.40±0.010.234-NC0.15±0.010.66Полученный результат означает, что на лимитирующей стадии происходит нуклеофильноераскрытие тииранового цикла, что представляется обычным, однако отсюда же формальноследует, что имеет место электрофильное присоединение по связи C=N имина. Последнеевыглядит, на первый взгляд, несколько странно, однако известно, что кинетика реакций иминовв протонных средах может быть весьма сложной в зависимости от природы лимитирующейстадии и положения прототропного равновесия [112].

На самом деле, конечно, имеет местонуклеофильное присоединение к иминному (иммониевому) фрагменту, однако не эта стадияопределяет скорость реакции.Для получения более полных сведений о реакционной способности исходных соединенийнами была исследована кинетика присоединения тииранов 1a,b к N-бензилиденалкиламинамPhCH=NR [R = Me (2l), Et (2c) и i-Pr (2m) [109]] в безводной смеси бензола с этанолом (1:1) вусловиях псевдомономолекулярного процесса.Таблица 2. Константы скорости присоединения тииранов 1a,bк имину 2c и соответствующие параметры активацииТииран1a1b333 K19±0.5–338 K28±12.8±0.1k1'·106, c–1343 K348 K42±162±2–6.7±0.2353 K–9.5±0.3358 K–13.9±0.4G≠,кДж/моль≠,кДж/мольS≠,Дж/моль·K113±2121±272±277±2–121±2–124±243В табл.

2 приведены кажущиеся константы скоростей присоединения тииранов 1a,b кимину 2c при избытке последнего [107]. Хотя эти данные в значительной степени формальны,что делает сравнение найденных величин кинетических параметров с полученными, например,для раскрытия метилтиирана (1b) анилином [6], вряд ли уместным, некоторые важные выводыони сделать позволяют. Видно, что 1b реагирует примерно на порядок медленнее, чем тииран(1a). В дополнительном опыте показано, что при переходе к 2,2-диметилтиирану (1c) скоростьреакции снижается ещё примерно в 5 раз (при 358 К). Это соответствует закономерностям,найденным для раскрытия этих же тииранов вторичными аминами [113]. По логике вещей,снижение скорости нуклеофильного раскрытия тииранового цикла по мере накопленияалкильных заместителей должно отражаться на увеличении и H≠, и –TS≠, однако близостьполученных для 1a и 1b параметров позволяет утверждать это с известной осторожностью.Реакция оказалась достаточно чувствительной к стерическим помехам со сторонызаместителя на атоме азота.

Так, если имины 2c и 2l реагируют с тиираном (1a) со сравнимымискоростями, переход к N-бензилиденизопропиламину (2m) снижает скорость процесса напорядок k1' ≈ 5·10–7, c–1 (348 K), и нам не удалось выделить соответствующий тиазолидинпрепаративно.Существенно влияние растворителя: в бензоле взаимодействие 2c с 1a протекает крайнемедленно, в смеси бензола с этанолом (1:1) скорость реакции удовлетворительна, а в этанолеполучается только полимер тиирана.

В апротонных полярных растворителях (DMF или смесиDMSO с бензолом 1:1) реакция протекает примерно с такой же скоростью, как в смеси бензолас этанолом (9:1) – примерно на порядок медленнее, чем в смеси бензола с этанолом (1:1). Такоевлияние растворителя не совсем тривиально и будет обсуждаться в разделе, посвящённоммеханизму реакции.3.1.2. Региоселективность присоединения несимметрично замещённых тиирановФакт нуклеофильного раскрытия несимметрично замещённых алкилтииранов у менеезамещённого атома углерода тииранового цикла (по правилу Красуского, аналогичносоответственно замещённым оксиранам) считался к началу наших исследований надёжноустановленным [3, C. 218–219]. Поскольку количественные сведения о региоселективностираскрытия простейших тииранов тем не менее отсутствовали, они были получены нами прихромато-масс-спектрометрическом исследовании раскрытия тииранов 1b,c алкилгидразинами вбензоле [114], где эта проблема переплелась с проблемой региоселективности алкилирования44моноалкилгидразинов, не имеющей отношения к теме настоящего исследования.

Внезависимости от структуры гидразина, доля продуктов раскрытия метилтиирана (1b) противправила Красуского составляла 2–3%, на грани обнаружения методом ЯМР. Для 2,2диметилтиирана (1c) продукты раскрытия тииранового цикла против правила Красускоговообще не зарегистированы.Опираясь на эту информацию, для доказательства строения продуктов присоединениятиирана 1b к иминам мы получили 1-(этиламино)пропан-2-тиол (4) путём его раскрытияэтиламином [107].MeSEtNH2, C6H6100 °C, 4 hEtMe46%1bNHEtSH4NRR'2CO, reflux, 10 h3b: R = R' = Me (neat, 50%)3l: R = Ph, R' =H (in C6H6, 50%)MeSRR'3b,lПоследующая конденсация аминотиола 4 с ацетоном и бензальдегидом привела ксоединениям 3b,l, идентичным полученным из иминов 2a,c и тиирана 1b, причём тиазолидин 3lпредставлял собой смесь диастереомеров того же состава (примерно 1:1).