Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 85
Текст из файла (страница 85)
И здесь уместно использовать объяснения, излагавшиеся выше в случае ассоциаций ряда болезней с другими аллелями Н1.А- комплекса. Например, можно считать, что ассоциации обусловлены генами иммунного ответа (1г), тесно сцепленными с глДЖ- аллелями, либо этн последние непосредственно вовлечены в механизмы иммунного ответа 1через макрофаги Т-клеточной системы). Можно предположить, что на механизм ассоциаций так или иначе влияет вся клеточная поверхность, особенности которой определяются НЬА-Р/1)К- н 1г-аллелями (а также, вероятно, другими тесно сцепленными генами) 18183. Оргаиоспецнфические аутоантитела определяют проявление различных аутоиммунных болезней.
Неизвестно, однако, участвуют ли в этом дополнительные ~ ены в других хромосомах. В продукцию аутоантител вовлечены, вероятно, н определенные средовые стимулы, часто вирусного происхождения, как это предполагается, например, в случае диабета, гепатита и множественного склероза. Индивиды с определенными ОД)К-аллелями Н1.А-комплекса в большей степени восприимчивы к формированию антител, чем те, у которых такие гены отсутствуют. Это по крайней мере частично объясняет генетическую восприимчивость к аутоиммунным болезням.
Таким образом, будучи ассоциированными, 13/РК-гены Н1.А-комплекса и гены Фсцотпп ц 272 3. Формальная генетика человека аутоиммунных заболеваний не являются сцепленными. 3.7.4. Полиморфизм а;интигринсиня и патологии [749, б53) Полиморфизм а,-интитринсини (Р1). Группы крови АВО обнаруживают слабую ассоциацию с большим числом заболеваний, но убедительное объяснение этих ассоциаций пока отсутствует.
Антигены системы Н1.А демонстрируют более сильную ассоциацию с меньшим числом заболеваний. Но хотя и в этом случае убедительное биологическое объяснение пока отсутствует, все же обсуждаются вполне разумные и, главное, экспериментально проверяемые гипотезы. Полиморфизм а,-антитрипсина ассоциирует у взрослых главным образом с одной болезнью — хронической эмфиземой легких, патогенез которой в определенной степени выяснен. Антипрогеолитическая активность сыворотки человека была установлена Камю и Глеем (1897). а также Ханом (1897).
Ланд- штейнер (1900) показал, что эта активность связана с альбуминовой фракцией. Из шести антипротеаз, идентифицированных в сыворотке человека, а,-антитрипсин и а,-макроглобулин имеют наибольшие концентрации. Оба этих белка ингибируют большое число протеаз, включая тромбин. Антипротеолитическую активность оценивают путем гидролиза искусственных субстратов трипсином в присутствии тестируемой сыворотки. Существует тесная корреляция между иммунологически измеряемой концентрацией и активностью.
Концентрация быстро растет, например, при бактериальной инфекции, после введения противотифозной вакцины или во время беременности. Оказалось, что синтез происходит в печени. Межиндивидуальные различия впервые обнаружены в 1963 !. [7553. Предполагалось, что низкий уровень а,-антитрипсина определяется рецессивиым геном. Однако с помощью злектрофоретических методик и изоэлектрического фокусирования удалось идентифицировать по крайней мере 23 разных фепотипа (рис. 3.70; табл. 3.25). Генетической основой этой гетерогенности служат серии мно- Табляца 3.25.
Концентрация а,-аптптрипсипа при разных п,-аягптрппсяпоаых фенотяпах (Киеррегз, 1975 [749)) Концсптра- Процент нормальных цпа ц,-ан- (ММ = )00"'«) тптрппсппа Киеррсм гадсгаоl смгд00 мц) М)М 7! 100 Б/5 2 63 212 !0 М/5 19 83 М12 17 61 жественных аллелей. Локус был назван Р1, а различные аллели — Р(м, Р1з и т. и., фенотипы — М)М, М)г. и т. и. Во всех исследовавшихся до сих пор популяциях наиболее часто встречаются Р1"-вплели (М„М, и Мз); их общая частота составляет 0,9 и выше.
Другие, более редкие аллели обозначены буквами. Положение этих букв в алфавите дает приближенную картину электрофоретической мобильности. На рис. 3.70 показана электрофоретическая картина. Анализ нуклеотндной последовательности (разд. 2.3.3.4) клонированной кДНК показал, что, например, г.-вариант обусловлен единичной нуклеотидной заменой [7513. Особенно большое значение имеют варианты У и Я, поскольку именно они определяют существенное снижение уровня а,-антитрипсина.
В случае другого, более редкого аллеля Р1 активность этого белка у гомозигот (нулевой аллель) вовсе не обнаружена. Гетерозиготы Р1м(Р1 имеют фенотип М с концентрацией около 50ьгь от нормы. Внутривенное введение противотифозной вакцины и диэтилстильбэстрола приводит к 100;г -ному увеличению активности у лиц с ММ-типом. Гетерозиготы М2:-типа обнаруживают умеренное увеличение, тогда как у гомозигот Ус. вообще трудно выявить какое-либо увеличение активности.
Ассоциияия с хронической эмфизе.иой легких (ХЭЛ). Эриксон (1965) [6513 выявил ЗЗ гомозиготы Уу.-типа, по крайней мере у 23 из которых были обнаружены симптомы хронической змфиземы легких. 3. Формальная генетика человека 273 (вп(' ~ ~ Яй(В ИИВ ~ ~ ~ (в(п( ~ (~Ю ~ а~В ы~ У(о( М2 Миав Ра:( Раас ь=рпуа асса( 2 ага М пп а ( -т (У( 2( М 2 Мсьа я Р я у х УЬ(( (м ьа(( (У2( ~ ~й ~ ~ ~Во(вв ~ ~ ~ ° ИВ Ий ~ ~ыв (ВЯ~ ~ ~(иааа ~В(ЫЫЯ Ю~~~ ~ п(ппи ~~В ~ МЗ Мсьа МЬап РЬаа к ( Х= 2 Р= Рпуа Рс(( У(аа( УЬГ У(ог (УУ 2( (У 2) тр а Мв а( С Е Р 6 В О Е(оп Ес п М2 = Е(еп( Рнс. 3.70. Элсктрофорсграммы различных н,-авчнтрнпсннсвых (Р() белков, Гомознготы но 3' имеют самую низкую ферментатнвную активность. С Е= Ес и В Е(ев с Р На основе семейных данных Эриксон показал, что эмфизема легких в !5 раз чаще встречается среди этих гомозигот, чем в общей популяции. Это наблюдение было подтверждено многими исследоват.елями на большом числе больных.
В одной группе вз 295 больных с этим диагнозом было выявлено 20 гомозигот Р[2, т.е. меньше ожндаемого, исход» из частоты гена. Чаще всего первые симптомы заболевания рас- познаются в третьем нли четвертом десятилетии жизни. Прн обычной форме хронической эмфиземы легких заболевание полностью проявляется, как правило, после 50 или 60 лет. Для этой формы характерна атрофия легочной ткани и кровен(юных сосудов в нижних долях. Достаточно интересно, что еше до того, как был открыт дефект и;антитрипсина, среди больных хронической эмфиземой легких, врачи вы- 274 3. Формальная генетика человека деляли особую группу больных с такими симптомами.
Широко обсуждался вопрос, часто лн у гетерозигот проявляется ХЭЛ. Высказывалось мнение, что гетерозиготы имеют лишь трехкратный риск развития ХЭЛ по сравнению с М-гомозиготамн [6533. Тесты на легочные функции обнаружили у гетерозигот более высокую частоту ряда нарушений и тенденцию к относительно позднему проявлению этих нарушений. Хроническая эмфизема развивается только у 70 — 80'А гомознгот, а среди гетерозигот частота намного ниже. На проявление заболевания оказывают влияние средовые факторы: а,-антитрипсин ингибирует также протеолитические ферменты, освобождаемые гранулоцитами и макрофагами.
Поэтому возможно, что эти ферменты, (они обычно высвобождаются ири воспалительных процессах) в случае хронической эмфиземы недостаточно инактивированы. Если больной страдает повторными бронхитами вследствие, например, курения или частых инфекций, протеолитические ферменты будут вызывать аутолитические повреждения легких. Курение повышает опасность бронхиальных инфекций и способствует прогрессированию болезни [6531.
Следовательно, е.77.-гомозиготам и гетерозиготам следует воздерживаться от курения и избегать производств, связанных с раздражениями бронхов. Бронхиты необходимо лечить на ранней стадии и интенсивно. «Если мы сможем отучить индивидов с генотипом Р1з от курения, то мы продлим жизнь каждому из них на 15 лет» [6533.
Другая болезнь, которая ассоциирует с низкими уровнями а,-антитрипсина у гомозигот, †детск форма цирроза печени. Эта ассоциация твердо установлена, но наблюдается реже, чем в случае хронической эмфиземы легких. Цирроз печени у взрослых также чаще распространен среди гомозигот ае..
Значение новых исследовательских стратегий. Полиморфизм а,-антитрипсина интересен тем, что связанный с ним механизм разрушения легких можно объяснить. Этот случай явно контрастирует с ассоциациями, описанными для антигенов АВО и даже для системы НЕА. В данном случае ситуация проще: носители одного из генотипов поражаются не всегда, но очень часто, и сама болезнь довольно специфическая, поскольку она была идентифицирована прежде, чем стала известна ее биохимическая причина. Статус е.га также можно рассматривать как рецессивную болезнь с «неполной пенетрантностью». Вероятно, множество других таких моногенно-рецессивных вариантов еще скрыто внутри больших групп мультифакториальных заболеваний: либо потому, что трудно идентифицировать фенотип, либо потому что учтены еще не все проявления патологии.
Влияние аллеля Р1з на подверженность гетерознгот заболеванию, по-видимому, очень сходно с ситуацией в случаях АВО- и Н1.А-антигенных систем. Тяжелая форма хронической эмфиземы легких проявляется относительно редко, но клинически она сходна с более частой формой, осложняющей хронические бронхиты, т.е. дополнительные средовые и генетические факторы вносят в общую подверженность при этом заболевании, по-видимому, немалый вклад. Пример описанной ассоциации с наибольшей ясностью иллюстрирует недавно разработанную «непрямую» исследовательскую стратегию. Сначала на генетическом уровне идентифицируется генетический полиморфизм.
Затем продукт конкретного гена определяется с помощью биохимических методов. Далее осуществляют поиск возможного влияния полиморфизма на экспрессию гена, В обсуждавшемся выше случае имела место недостаточность белка, т.е. низкая ферментативная активносгзь вследствие чего организм неадекватно отвечает на такие воздействия среды, как инфекция. Эта специфическая функциональная недостаточность приводит к заболеванию, особенно при наличии повышенной подверженности к раздражению слизистой бронхов вследствие средовых воздействий. Подобная стратегия исследований будет, вероятно, полезной в генетическом анализе и других заболеваний и признаков, при которых взаимосвязи генотипа и фенотнпа настолько сложны, что исключают прямой путь с помощью менделевских ме- 3. Формальная генетика человека 276 годов.
В таких случаях приходится вадеяться лишь на методы генетики количественных признаков. Ашаяиа»ии заболеваний г другими поп«морф«имама [!45). Помимо описанных выше трех основных примеров ассоциаций были исследованы (я в ряде случаев достаточно успешна) другие примеры ассоциирующих полиморфцзмов, вхшочеи другие свсземы групп крови [21 Ц, гаптогзобицы и ошущецве вкуса фецвлтвомочевины (ФТМ).
Некоторые кз вих будут описаны в разделе, посвященном популяционной генетике (разя. 6,1.2). Особый интерес представляют ассоциации между лолиморфизмом аполцполротеица Е и атеросклерозом [916, 917) (разл. 3.13), а также вариантами третьей комлонеиты комплемента в некоторыми заболеваниями: аилель С3«, ло-ввлвмому, ассоциирует е ревматовдцым артритом [590; 591; 657), гепатитом [657) и силой вммупного ответа. Недостаточность компонента Сб была обнаружена примерно у возов»вы больных меввнгококковым менингитом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
