Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 83
Текст из файла (страница 83)
Кровоз'очашие язвы 2 желудка и лаенадцатиперстной кишки Ревматичесвис забо- !7 левания Перннциоз- 13 ная анемия Ишемическая болезнь сердца Холецистит и желчно- каменная болезнь Эозинобуи- лия 8,833 10 !6,828 10 0,457 1 0,567 1 2бб 3. Формальная генетика человека А. Эта гипотеза стимулировала популяционно-генетические исследования, но экспериментальная ее проверка для таких широко распространенных заболеваний, как язва двенадцатиперстной кишки и рак желудка (разд. 6.2.1.8), не была проведена. Чтобы понять механизм ассоциаций, необходимо более детальное знание роли клеточной поверхности, особенно ее гликопротеинов, во взаимодействии с другими клетками и со средой. Тот факт, что до снх пор все попытки продемонстрировать убедительный механизм ассоциаций остались безуспешными, принес разочарование многим ученым. В последние годы поток работ по ассоциациям групп крови с заболеваниями почти полностью иссяк.
Стало ясно также, что общий вклад генов АВО в генетическую этнологию этих болезней, вероятно, мал, как показано, например, при изучении язвенной болезни (637]. Таким образом, результаты этих исследований, хотя и являются статистически значимыми, в частности, в случае язвенной болезни, рака желудка и некоторых других заболеваний, но они мало что прибавляют к пониманию генетических и средовых причин этих форм патологии.
3.7.2.2. Ке(1-система Муталии системы Кей, ахантаяитаз и хронический:раиуааматаз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связанных с редкими генами или с генами-модификаторами генов игрупп крови». В разделе 3.!.7 мы упоминали гены-модификаторы системы групп крови АВО, они известны лучше других и не влияют существенно на здоровье своих носителей.
Примером прямой ассоциации между аллелями редкой группы крови и засюлеванисм можсг служить система групп крови Кей. Она особенно интересна, поскольку известно, что авещсство» Кей включено в структуру клсточных мембран. Для более глубокого понимания природы пру~их ассоциаций заболеваний крови и, например, системы Н(.А важно знать мембранные функции, а для этого особенно полезными могут оказаться именно такие редкие вплели, как Кей. В популяциях европейского происхождения обнаруживаются два аллеля аутосомного покуса Кей.
К и К более редкий из них К имеет частоту 0,05. С другой стороны, у 14-20»е» американских негров найден аллель Ксй-системы Уз, крайне редкий в других популяциях. Этот аллель служит превосходным маркером для лиц африканского происхождения. Гемолитическая анемия новорожденных редко вызывается анти-Кей антителами, но когда это случается, основной механизм сходен с таковым при резус-конФликте.
Кроме аутосомного покуса антигона Кей идентифицирован Х сцепленный покус, который кодирует всщество-предшественник Кей, известное как Кх. В норме все люди имеют Кх-анти- генную детерминанту как на эритроцитах, так и на лейкоцитах. Некоторые индивиды гомозиготны по нулевому (инемому») аллелю (Ко) (609] того же локуса Кой. В этом случае нет обычных антигенов Кей, но можно выявить сильную Кхреакцию (777]. Данный результат не противоречит предположению о том, что нормальная Кхдетерминанта, контролируемая Х-сцепленньгм локусом, является единственной связанной с Кой-антигеном у гомозиготных носителей Ко(или немого) аллеля. Таяне лица клинически и гематологически нормальны.
Были идентифицированы мутации по локусу Кх, которые проявляются или в эритроцитах, или в лейкоцитах, или в обоих типах клеток (776]. Макзеодовский фенотип эритроцитов (957] обусловлен Х-сцепленной репессивной мутацией, вызывающей отсутствие Кх-детерминанты.
Это приводит к аномалии мембраны эритроцитовакантоцитозу («колючие» эритроциты) и их разрушению. Тяжесть гемолиза может меняться от компенсируемого разрушения небольшого числа клеток до тяжелой гемолитической анемии (776]. А (3-липопротеинемия [592] — обычная причина акантоцитоза (!4595)-в этих случаях отсутствует. Ясно, что аномалии эритроцитов вызваны отсутствием Кх-антигенов, поскольку клетки, в которых отсутствуют все Кей-антигены, за исключением Кх (Ко), морфологически нормальны.
Так как речь идет об Х-сцегщенном рецессивном признаке, экспрессия маклеодовского фенотипа выявляется только у мужчин. Матери мужчин с маклеодовским (т.е. мутантным Кх-фенотипом) гетерозиготны как по нормальному Кх(+)-, гак и по муганзному Кх( — )-аллелю. В соответствии с принципом инактивации Х-хромосомы (разд.
2.2.3.3) такие гетерозиготиые женщины должны быть функциональными мозаиками, у которых в части клеток экспрессируется нормальный Кх(+)-, а в других . мутантный Кх( — )-аллель. Действительно, в популяции эритроцитов у них обнаруживаюзся и нормальные, и аномальные клетки (890]. Такой мозаицизм можно продемонстрировать с помощью иммунологических и морфологических методик, поскольку Кх( — )-клетки являются 3, Формальная генетика человека 267 ахантоцитами.
Нормальные клетки превышают ао численности аномальные, что объясняется укорочением жизни Кх( — )-эритроцитов по сравнению с Кх(+)-клетками. Х-сцепленная Кх-детерминанта предположительно связана с мембранным белком„мутации а этом локусе приводят к патологически мембранным перестройкам, что вызывает морфологические аномалии эритроцитов и гемолиз. Эффекты мутаций, нарушаюьчих Кх-антигеиы, часто проявляются и а лейкоцитах.
Например, у нескольких мальчиков с хроническим «рануломатозом (СОР) были идентифицированы Кей-типы [682). Позже было показано, что это тоже мутации Кх-локуса. Больные с СОР характеризуются повышенной восприимчивостью к относительно слабым бактериальным патогеиач. Развитие болезни выражается аинфекционном поражении кожи, лимфатических узлов и легких, часто наблюдаются лимфаденопатня, генатослленомегалня и гипергаммаглобулинемия. Еще до аыяаления ассоциации с группой крови Кей было установлено, что ао многих случаях это Х-сцеиленная аномалия. Лейкоциты при этом заболевании обнаруживают снижение снособиости убивать многие бактерии, но фагоцитарная и лизосомальная активности сохраняются [715).
Истинная связь мутантного Кх-гена с пониженной бактерицидной активностью лейкоцитов еще не выяснена, но возможно, что Кхмембранный антиген вовлечен а активацию ЫАРН-дегидрогеназы, необходимой для проявления бактерицидной активности [776ь Все другие лейкоцитарныс антигены нормальны. У некоторых больных с грануломатозом было снижено содержание Кх-аещества как в лейкоцитах, так и в эритроцитах. В этих случаях наряду с грануломатозом обнаруживались акантоцитоз и гемолиэ [776]. Большинство больных с Кх-ассоциированным СОР имели нормальные эритроциты, хотя выявлено несколько больных с Х-сцепленным акантоцитозом (маклеолоаский фенотип) и нормальнымн лейкоцитами.
Известны по крайней мере шесть Х-сцепленных и три аутосомно-ренессианых типа СОР. При этом обнаруживаются разные ферментатиаиые дефекты: нарушение инициации окислительного фосфорилироаания, дефекты а обеспечении ЫАРРН и недостаточность цитохрома Ь. Таким образом, описанный синдром весьма гетерогенен, а Кх-недостаточность является лишь одним из нескольких типов [7!4). 3.7.3.
Система Ш 4 и зиболаияиии 1ййэ, 207и7 Как уже говорилось (разд. 3.5.5), локусы главного комплекса гистосовместпмости (МНС) расположены в хромосоме 6 человека н гомологичпы генам комплекса Н2 мыши [1!33. Иммунизация инбредных линий мышей разными, явно неродственными антигепами (синтетическими полипептпдами, сывороточиымп белками, ангигепами клеточных поверхностей) индуцирует высокие уровни антител в одних линиях и низкие уровни (плп отсутствие ответа) в других. Количество индуцированпых антител контролируется локусамп иммунного ответа (1г), которые являются частью комплекса Н2. Заражение мышей вирусом лейкемии вызывает рак, более легкий в одних линиях, чем в других [766]. Этп различия контролируются генами, которые, подобно генам 1г, относятся к комплексу Н2 [741; 740; 765; 7833.
Позже было продемонстрировано сцепление комплекса Н2 с генетическими факторами предрасположения к аутопммуппому тиреопдпту мышей [8593 и восприимчивости к лпмфоцитарпому вирусу хорпоменппгпта. В случаях устойчивости к лейкемогепсзу и восприимчивости к инфекции вирусом хорпоменингпта не удалось обнаружить какие-либо специфические антитела. Однако иммунный ответ обнаружен в случае тпреоидита.
Здесь удалось установить связь между конкретным типом антпгепа трансплантации, наличием специфических антитироглобулпповых антител и тяжестью болезни. Это было важным шагом на пути к выяснению механизма ассоциации. (Между прочим, можно упомянуть, что у человека была описана ассоциация между аутоиммунпым тиреопдитом и антпгепом Н1.АВ8.) Эти результаты свидетельствовали о том, что у человека гены иммунного ответа могут быть тесно сцеплены с Н1.А-генами. Поскольку для хорошо изученных генов системы Н1.А у человека было продемонстрировано неравновесие по сцеплению, наличие этого же свойства можно предположить и для гипотетических генов иммунного ответа. Следовательно, ассоциации забо- 268 3.
Формальная генетика человека пенаний с антигенами системы Н1.А, вообще говоря, можно было предвидеть. Первой аномалией у человека, проанализированной с этой точки зрения, была болезнь Ходжкина †злокачественн новообразование лимфатической системы. Обследование 523 больных обнаружило значимую ассоциацию с НЬА-!. Исследования при других злокачественных новообразованиях, в частности при острой лимфатической миелогенной лейкемии, дали противоречивые результаты.
Более сильные ассоциации были найдены для ряда незлокачесгвенных заболеваний, в частности для анкилозирующего спондилита, сиру, болезни Рейтера, множественного склероза и псориаза (табл. 3.24). В некоторых случаях степень ассоциаций была огромной. Для анкилозирующего спондилита, например, коэффициент Х (разд. 3.7.2) оказался равным 87, т. е. болезнь была в 87 раз вероятнее у носителей Н1.А-типа В27, чем в общей популяции. Хотя почти все больные анкилозирующим спондилитом имели антиген НЬА-В27, у большинства носителей этого антнгена нс было данного заболевания. Частота НЬАВ27 в популяции белых в США составляет около 5'й, а частота анкилозирующего спондилита — 1~'2000.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
