Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 78
Текст из файла (страница 78)
В этом случае было принципиально показано, что аддитивное действие генов на самом деяе может быть связано с Подверженность Порог Рис. 3.58. Мультифакториальное наследование в сочетании с пороговым эффектом — простейшая ситуация. Подверженность заболеванию в общей популяции имеет нормальное распределение; индивиды справа от порога поражены болезнью.
0 1 2 Э 4 5 6 7 8 Количество генов полидакгилии Рис. 3.59. Мультифакториальное наследование в сочетании с порогом — наличие лишнего нвлыта у морских свинок. Две родительские линии: одна с тремя пальцами, лругая с четырьмя. Часть гибрилов поколения Е, имеет четыре пальца. Генетический анализ выявил восемь аллелей, ответственных за этот признак. Частота особей, у которык имеешься лишний палец„зависит от числа «плюс» аллелей [961).
пороговым проявлением (рис. 3.59). В другом примере удалось продемонстрировать не только дискретное, но и непрерывное фенотипическое выражение количественно варьирующей подверженности. Грюнеберг (1952) (690, 69Ц анализировал такую систему у мыши. В инбрелной линии СВА у многих особей отсутствует третий молярный зуб: у 133 из 744, т. е.
по крайней мере у одной мыши из пяти. Однако в черной линии С57 этот моляр почти всегда имеется. Скрещивание двух линий (СВА и С57) обнаружило, что тип наследования ие является простым, несмотря на то что признак (зуб присутствует или отсутствует) обнаруживает четко выраженное Рис. 3.60, Распределение размеров третьего ниж- него моляра в двух инбредных линиях мышей: СВА (вверху) и С57 Ыас)г (вггиз>) (6901. 3.
Формальная генетика человека 261 альтернативное проявление. Даже у животных линии СВА с лишним зубом его размер был в среднем намного меньше, чем в черной линии С57 (рнс 3.60). Следовательно, у животных линии СВА размер зубе варьирует непрерывно вплоть до определенного минимального порогового размера. Ниже зюга порога зуб ие формируется вовсе. Грюнеберг назвал зто явление «квазинеарерывиай изменчивостью». Сам цо себе ворог не очень четкий.
правильнее говорить о неко)арой пороговой области. Мультнфакторидльность генетической системы очевидна лишь при сопоставлении явнъ)х различий между двумя линиями и в скрещиваниях между ними. Внутри генетически однородной линии СВА изменчивость обусловлена только средовыми фак- )ОРаМИ. Предпринимались неоднократные попытки продемонстрировать непрерывно распределенную подверженность и дискретные пороги у людей (см., например йб!93), но в большинстве случаев имело место лишь дискретное проявление: «поражен> илн «не поражен».
Чтобы установить характер внутрисемейного распределения признака с пороговым проявлением в общем случае, рассмотрим теоретическую модсль. 3.6.2.2. Простая теоретическая модель Напомним модель, описанную в равд. 3.6.1: две пары аллелей с равными н аддитнвными вкладами и частотами р, = р, = = Ч, = Ч = 0,5. Предполагается, что эта генетическая система детерминирует подверженность. Заболевание проявляется, если в генотипе индивида имеются три нли четыре плюс-аллеля (А или В) (рис. З.б!). Относительное число пораженных и непораженных детей в браках плюс х плюс (пораженный х пораженный), плюс х минус (пораженный х непораженный) и минус х минус (непораженный х непораженный) показано на рнс.
З.б2. Эти значения сильно напоминают частоты при простом аутосомно-доминантном типе наследования: для брака плюс х плюс они почти идентичны, если среди плюс-родителей предполагается определенное количество гомозигот. Для брака плюс х минус ожидаемые частоты почти 0 1 2 3 4 Рис. 3.61. Мультифактариаяьное наследование двух пар ддзелей А а н В, Ь в сочетании с порогом: распределение фенотнпов ((З соатвезствует минус-фенотицу, ° плюс-фснатипу) в случайно скрещивающейся популяции.
Частоты взлелей А = В = д = Ь = 0,5 Возможны пять фенотицов (О, 1, 2. 3„4). совпадают, но для адднтивной модели они немного ниже. Все же регулярное доминирование с полной пенетрантностью у гетерозигот почти всегда четко отличимо от мультифакториального наследования, особенно если имеются данные по крайней мере о трех поколениях в семье. Однако при неполной пенетрантностн проблема дискриминации от мультнфакториального наследования с пороговым проявлением становится крайне затруднительной: в этом случае можно ожидать, что в некоторых сибствах оба родителя будут непораженными, а сегрегационное отношение окажет- Браки 1.1.) х 1-).) (+) х ( †) ( — )х(-) 0,1,2,3, 4 0,1,2,3, 4 0,1,2,3,4 0,1,2 с (+) дахаии баа Ьч я«хай Рис.
3.62 Относительная частота петей (4-) и ( — ) в четырех разных типах браков в соответствии с генетической моделью, описанной нд рис. 3.61. 202 3 Формапьная генетика человека ся меньше 0,5. Тогда может помочь сравнение сибсов от браков плюс х минус и минус х минус. В мультифакториальной модели ожидается меныпая доля пораженных среди детей двух непораженных родителей по сравнению с сибсами, у которых один родитель поражен. При простом аутосомном доминировании и неполной пенетрантности сегрегационные отношения в обоих типах семей должны быть идентичны. Правда, этот аргумент можно оспорить, утверждая, что на пенетрантность повлиял генетический фон, но тогда проблема становился в значительной степени семантической: с самого начала было очевидно, что предположение о равном влиянии на проявление данного признака всех генов является сильным упрощением.
Однако если вклад генов считать неравным, то начиная с какого уровня влияния одного покуса на фенотипическую изменчивость мы можем говорить об эффектах «главного гена»? В приложении 4 будет рассмотрена более общая модель мультифакториального наследования признака с пороговым проявлением. Описываемые ниже критерии мультифакториального наследования, позволяющие отличить этот тип от простого диаллельного моногенного наследования, интуитивно следуют из описанной выше простой специальной модели, но их можно получить вполне строго из более обшей модели, описанной в приложении 4. 3.0.2.3.
Кок ггузкгго исполвзонапгь .гюде.гь д гп онп.шза донных г92513 В анализе р альных данных теоретические результаты этого раздела следует использовать критически. Как уже неоднократно уцомцнагюсь, мультнфакториальная модель является абстрактной и слигпком упрощает сложную мозаику взаимодействия множества генов, формирующего подверженность. Кроме тог-о, на практике обычно имеют дело с ограниченным объемом данных, что приводит к большой выборочной дисперсии. Качестветгые г'или полуколичественные) критерии мулвтифакториалыгого ниследо- Знблнца 3.19. Конкорцлтность близнецов прн разных типах наследования Конкорлвип Коикарлвигнаст» МЗ ность ДЗ близнецов близнецов 50огв Аутосомно-ломинант- 100в~с нас наследование Аутосомио-рецсссив- 100'А нос наследование Мультнфакторннль- — 40.
60'гв ное наследование 25сд -4 всж вагел. Можно сформулировать четыре таких критерия. 1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо вьппе, чем конкордантность дизиготных 1ДЗ) близнецов, то мультифакториальная модель более адекватна, чем простая диаллельная модель (табл. 3.19).
Обратное неверно; если отношение конкордантностей меньпге четырех, то мультифакториальная гипотеза необязательно должна быть отверпгута. 2. Сегрегационное отношение пораженных и непораженных сибсов в браках плюс х минус и минус х минус если доля пораженных сибсов в браках с одним пораженным родителем выше в 2,5 раза 1и более), чем та же доля среди де~ей в браках с двумя непораженными родителями, жз следует предпочесть мультифакториальную модель. Но и в данном случае надо помнить, что если указанное отношение меньше 2,5, то это егце не исключает мультифакториальцое наследование. 3.
Соотношение полов пораженных: многие признаки, в отношении которых следует рассматрнвагь мультифакториальцое наследование, обнаруживают половые различия по распространенности в популяции. В болыпинстве случаев лишь малая доля таких различий может бьгть обусловлена генами собственно половых хромосом. Основные источники этих различий связаны с физиологией пола. Если это так, то разумно предположитчп что генотипическая компонента подверженности имеет одинаковое распределение для обоих полов, но пороги проявления признака раз- 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
