Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Формальная генетика человека 263 Порог Таблица 3.20. Пилоростеноз: частота среди близ- ких родственников цробандов мужского и жен- ского пола (Риягтилл, Роде!, 1983 [7Ц! личаются. Отсюда следует, что пораженные того пола, у которого более высокий порог проявления, будут иметь в среднем н более высокое индивидуальное значение по сравнению с индивидами другого пола. Система подверженности такого рода должна отражать различия в частоте пораженных родственников: у пробандов реже поражаемого пола больные родственники должны встречаться чаще, чем у пробандов чаще поражаемого пола (если, конечно, сравниваются одинаковые степени родства).
Этот результат впервые был сформулирован Картером ! 60Ц и иногда называется эффектом Картера. Он был продемонстрирован на примере пилоростеноза — врожденной аномалии, при которой утолщение мышечного слоя пилоруса препятствует выходу содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. Хотя этот дефект встречается у новорожденных мальчиков чаще, чем у девочек, однако было показано, чго среди родственников пораженных девочек пилоростеноз встречается чаще, чем среди родственников пораженных мальчиков (см. табл. 3.20 и рис. 3.65).
Эффект Картера был продемонстрирован также для одной из особешюстей электроэнцефалограммы (так называемые «диффузные» ))-волны), которая встречается чаще у женщин, чем у мужчин. В этом случае родственники пробандов мужского пола намного чаще об- Число и лол лроблилсв Тип рожтвв '": = !49 абсолют- ное зиачсиис 3 =28! абсолют- % нос значение 5!230 5!242 19!296 7!274 5/231 17213 6,!1061 Брат Сестра Сын Дочь Племянник Племянница Двоюролный брат Двоюродная сестра 2,! 7 11/101 2,07 9/101 6,42 14!61 2,55 7/62 2,16 4/60 0,47 1/78 0,57 6 745 10,89 8,91 22.95 ! 1,48 6.67 1,28 0.81 371043 0,29 27694 0,29 наруживают ту же особенность ЭЭГ, чем родственники пробандов женского пола [92Ц. С другой стороны, эффект Картера не удалось выивить для аномалий типа «заячьей губы» и «волчьей пасти», для которых, вообще говоря, ожидалось, что среди родственников пробандов-женщин будет больше пораженных, так как женский пол поражается в этом случае реже.
4. Кровное родство: в обсуждаемых моделях предполагается случайное скрещивание. Однако в случае кровного родства Рвс 3 63. Распределение генетической подверженности при случайном скрещивании и при Р = 1)16 !брак двоюродных сибсов). Области справа от порога указывают возрастание частоты порогового признака.
3 порог. (3.9) )г - Р (1+Р). х > бо с о с Й 20 и о б с Ф о й 10-6 з 1О ' 254 3. Формальная генетика человека распределение подверженности в популя- ции характеризуется более высокой диспер- сией: Здесь г"-коэффициент инбридинга, Рг-дисперсия среди всего потомства в браках с коэффициентом инбридинга г", Р -дисперсия при случайном скрещивании (рис. 3.63).
На рис. 3.64 показано увеличение частоты пораженных среди детей от браков двоюродных сибсов (г = г!46) относительно частоты пораженных в панмиксной популяции. Для сравнения представлено намного более выраженное увеличение частоты, наблюдаемое для моногениого аутосомно-рецессивного наследования, Однако в большинстве случаев более подходящей альтернативой мультифакториальной модели будет скорее аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, чем аутосомно-рецессивное.
Следовательно, умеренное увеличение частоты признака, связанное с повьппением уровня инбрндинга, является дополнительным аргументом в пользу мультифакториальной модели против аутосомно-доминантной при условии, конечно, что примесь семей с редким аутосомно-репессивным сходным признаком исключена.
Количественные критерии. Полуколичественные критерии, на которых основывается генетическая модель, не могут полностью 10-6 10-4 10-З 10-З Попупяциояная частота удовлетворить нас. Необходим метод количественного сравнения. В этом случае на основе наблюдаемых частот в выборке можно вычислить 954гс-ньгс доверительные интервалы для теоретически ожидаемых частот (дг„ (2зт и (гзз сРеДи Детей бРаков минус х минус, плюс х минус и плюс х плюс и узнать, попадают ли ожидаемые значения в эти доверительные интервалы (приложение 4).
Однако лучше„по-видимому, проверить, соответствует ли общее распределение всех частот среди разных типов родственников тем ожидаемым значениям, которые получаются на основе как одной, так и другой модели. Такие методы были описаны Мортоном и соавт. (8041 и Смитом Г875аз. (Смотрите, например, исследование по врожденной глаукоме 1628).) Сначала определяют частоту изучаемого признака среди родственников пробанда.
Затем совместную вероятность всех этих частот сравнивают с соотвстствуюШими теоретически ожидаемыми значениями, с одной стороны, для мультнфакториальной модели, а с другой — для диаллельной моногенной модели. Если одна из моделей дает результаты, содержащиеся внутри доверительных интервалов, а другая обнаруживает значимые отклонения, то принимается первая модель. Вычислительные аспекты будут рассмотрены в приложении 4. Ряд авторов [646; 852; 9633 предложили сходные методы идентификации эффектов нглавных генов», 4.
Какой вывод следует сделать, статистический анализ ет четкого ответа? е уже указывалось, что совместимость ченных данных с генетической мою еще не означает, что эта модель пиная. Совершенно разные модели моодинаково хорошо соответствовать од- Рис. 3.64. Возрастание частоты аутосомно-рецессивных н мультифакториальных признаков среди детей в браках двоюродных сибсов в сравнении с популяционной частотой. 3. Формальная генетика человека 266 Низкая Подверженность Высокая Низкая Подверженность Высокая Ряс. 3.65. Мультнфакторнальное заболевание может быть более частым среди лнц определенного пола. Например, пнлоростеноз чщце встречается у мужчин, чем у женшин.
Можно цредцоложнтть что генетическая подверженность идентична для обоих полов, но положение порота на шкале подверженности разное. В результате ворзжснные мужчины в среднем проявляют признак с меньшей генетической подверженностью, чем в среднем пораженные женщины. Следовательно, частота такого црнзнвкв среди родс ч венников пробвндов мужского пола ожидается ниже. чем среди родственников пробандов женского пола, кот орые несут бодыце генов предрасположенности.
чем пораженные мужчины. Этот феномен иногда называют кзффектоы Картера» [60Ц. ним и тем же данным. Как показано выше (а также в приложении 4), имеется существенное перекрывание ожидаемых значений в разных моделях, в частности в описанных здесь для примера диаллельной моиогецной и мультифакториальной. Общее правило состоит в том, что гипотезу можно отвергнуть, если она не соответствует на- блюдениям, но она и не может быть принята до тех пор, пока не исключены все другие возможные гипотезы.
Однако спе- циалист по генетике человека, часто имеющий дело с просто наследуюшимнся аномалиями, нередко забывает это правило, поскольку в обычных условиях менделевского наследования между наблюдением и генетической гипотезой имеется вполне прямая связь. Как следует поступать, когда статистические данные не позволяют выбрать какую-либо из этих гипотез? Наиболее очевидный ответ — оставить проблему открытой. Необходимо более тщательное изучение таких случаев. Гипотеза главного гена обладает многими преимуществами с точки зрения стратегии исследования. Аномалия, обнаруживающая простой тип наследования, должна иметь и четкую биохимическую причину: недостаток или нарушение нормального генного продукта структурното или регуляторного гена.
Принятие гипотезы главного гена естественным образом ведет к биохимическому анализу этой причины. Такие исследования для аутосомно-доминантных признаков остаются еще в очень зачаточном состоянии (разд. 4.6). Для мультифакториальных признаков, обусловленных комбинациями различных малых физиологических отклонений (действующих, вероятно, вместе со средовыми факторами), гипотеза главного гена обычно ии к чему не приводит и поэтому вызывает у исследователей только разочарование. Примером может служить исследование нейрофнзиологических, биохимических и иммунологических основ шизофрении (равд. 8.2,3.7).
Модель мультифакториального наследования более осторожная и консервативная: применяя ее как аналитический аппарат первичного описания данных, мы осознаем, что она ограничена анализом на уровне, наиболее удаленном от действия гена, — нчерный ящик» все еще нужно открывать. Размышляя о выборе стратегии, мы не должны двигаться лишь в одном направлении увеличения мощности генетической гипотезы, а должны оставлять открытыми и другие возможное~и. Если, следуя какой-нибудь одной из них, мы на самом деле приходим к открытию действия главного гена, это переводит наш анализ на 266 3.
Формальная генетика человека более глубокий генетический или биохимический уровень. Однако если попытка не увенчается успехом, то мы все же увидим, как малое отклонение какого-то физиологического параметра (которое присутствует лишь у части пробандов) может взаимодействовать с другими малыми отклонениями и тем самым формировать истинно мультифакториальную подвер:кенность заболеванию. Кроме того, с помощью других исследовательских стратегий, предназначенных для более тонкого изучения на уровне, более близком к действию гена, можно попытаться рассмотреть по крайней мере какую-то одну компоненту мультифакториальной системы. Следовательно, если с помощью четкого генетического или биохимического (или обоих) критериев нельзя определенно установить действие единичного гена, то принятие более общей мультифакториальной модели является мудрым решением.
Однако мы должны помнить, что на самом деле во многих случаях нельзя исключить главный ген, Это обстоятельство очень важно учитывать, особенно если речь идет об оценке генетического риска, связанного с мутагенными факторами (разд. 5.2.1): однозначное принятие мультифакториальной модели может привести к недооценке генетической опасности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
