Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 77
Текст из файла (страница 77)
3.57. Отличия гипогезы «черного ящика» в механизменцой гипотезы. В гипотезе «червого ящика» (слева) промежуточнад переменная, лежащая в основе влвяаия одной наблюдаемой переменной ца другую, остается неизвестной. В мехаиизмевцой гипотезе (справа) промежуточную переменную можно дедуцировать (предположить) ва основе научной теории, а затем предложить механизм, посредством которого одна наблюдаемая переменная влияет на лруа ую. 24» 3. Формальная генетике человека физиологические, биохимические и нммунологические особенности каждого индивида. Генетическую детерминацию этих особенностей можно показать с помощью семейного анализа.
У монозиготных близнецов все гены являются идентичными, вот почему такие близнецы будут больше походить друг на друга, чем любые другие родственники. У сибсов 50' общих генов, тогда как у более отдаленных родственников лишь малая часть генов является общей. Сравнение родственников на основе биометрнческих методов анализа фенотипа, вероятно, должно ответить на вопрос, лежат ли в основе этого признака генетические факторы. «Наследуемость» или доля общей изменчивости, приписываемая генетической причине, обычно оценивается величиной, ббльшей нуля. Поскольку главная биологическая основа поведения человека связана с мозгом, а мозг, как любой другой орган, обнаруживает генетическую изменчивость, вероятно, должны существовать н генетические факторы, определяющие поведение.
Для поведенческих признаков особенно трудно отделить действие общих генов от действия общей среды в семье, что, в частности, ведет к трудностям в интерпретации. Однако анализ любого признака человека, и в особенности поведенческого, может дать больше существенной информации, если фенотип исследуется с помощью менделевского подхода на уровне генного действия.
«Черный ящик», таким образом, открывается, и неизвестная промежуточная переменная заменяется известным биохимическим механизмом. В свете существенных различий научной значимости обеих теорий уместно, пожалуй, задать вопрос, почему множество работ в генетике человека все же использует гальтоновский подход? Большинство признаков человека, в особенности поведенческих и таких, как подверженность заболеваниям, просто не могут изучаться на основе менделевских принципов, Их использование предполагает, что изучаемый признак четко очерчен, для чего часто необходимо применение весьма сложных биологических методик всех типов.
Выбор таких признаков требует специальных знаний из области нормальной биологии и патологии человека и применения методов различных медико-биологических наук. С другой стороны, часто нетрудно подсчитать и измерить некий простой и очевидный количественный признак. Вот почему гачьтоновский подход нередко служит первым шагом к дальнейшему анализу и может иногда привести к практически полезным результатам, несмотря иа ограниченность самой теории. Кроме того, гальтоновский подход продолжает быть важным для формулирования гипотез, для выбора признаков, которые будут изучаться более точными методами, и для разработки исследовательских стратегий.
Признаки человека, контролируемые большим числом генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад в общую изменчивость, трудны для изучения на основе менделевского подхода. Следует помнить, однако, что для некоторых таких признаков адднтивно-полигенная модель может оказаться неадеквапгой. Вполне вероятно, что генетический контроль обеспечивается одним или несколькими генами с большим эффектом, который можно выявить индивидуально с помощью биологических методов, а остальные гены образуют всего лишь «генетический фон».
Итак, гальтоновсквй подход следует использовать, если нет альтернативы. Но не следует превращать его в самоцель. Вряд ли нужно с помощью компьютеров разрабатывать крайне сложные статистические подходы к вычислению коэффициентов наследуемости, чтобы оценить вклад различных наследственных, общесемеиных и зкономических факторов в изменчивость фенотипа или сравнить генетические модели без илн с участием главных генов.
Конечный результат таких упражнений часто оказывается неудовлетворительным, поскольку биологи нуждаются в более конкретных данных. Статистические методы, конечно, имеют огромное значение для генетического анализа человека, но они должны использоваться для проверки биологически хорошо обоснованных гипотез, сформулированных на основе мощной биологической теории. Для более глубокого 3. Формальная генетика человека 249 понимания биолог.ии человека сложные статистические методы, используемые в анализе количественных признаков (на биометрическом уровне), на наш взгляд„ менее полезны, чем более простые методы, применяемые в генетическом анализе на генном или биохимическом уровне.
Об этом необходимо помнить при знакомстве со следующим разделом, в котором будут излагаться более сложные модели наследования. 3.б.2. гэ луэтьтнфниторинэгьиое наеледоояиие о комбнияиин е пороговым эффектом З.б.2.Е Описание модели: эксперименты на животных В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяции. Было показано, что простая модель аддитивного полигенного наследования удовлетворяет этим свойствам, и тем самым корреляции родитель-ребенок и сибс-сибс можно использовать для опенки наследуемости.
Однако для многих болезней и врожденных пороков развития наблюдаются четкие альтернативные распределения: индивид либо страдает данным заболеванием, либо нет. Между тем ни семейные исследования, ни изучение хромосом не смогли выявить какой-либо простой тип наследования или наличие хромосомной аномалии. Единственное, что следует из семейных данных,— это возрастание эмпирического риска для близких родственников оказаться пораженными тем же заболеванием (семейное накопление). Патофизиологическне исследования позволяют предполагать сложный комплекс причин. В некоторых случаях очевидно влияние различных дополнительных биологических факторов.
Осложнения привносят и средовые факторьп неправильное питание, инфекции и неизвестные агенты. Когда все эти генетические и средовые факторы вместе превышают определенный по- рог, способность организма сопротивляться оказывается ослабленной и индивид заболевает или умирает. Термины «порог» и «подверженность» часто используются при обсуждении мультифакториального наследования. Порог подразумевает наличие резкого качественного различия: за этим порогом на шкале подверженности располагаются пораженные индивиды.
Хотя понят.ие порога полезно для моделей мультифакториального наследования, вряд ли он на самом деле физически существует. Концепция подверженности подразумевает градуированный континуум возрастающей восприимчивости к заболеванию. Эта концепция сложнее аналитически, но с биологической точки зрения она, вероятно„ применима к большинсгву сигуаций. При редких заболеваниях с простым типом наследования мутация в единичном гене нарушает его функцию. В других случаях мутация приводит к трудностям лишь при особых обстоятельствах, как, например, при моногепно детерминированных реакциях на лекарства. Большинство признаков„ однако, настолько сложны, что прямой анализ всех факторов оказывается практически невозможным, поскольку в подверженность вовлечено, вероятно, множество разных генов. Мы опять оказываемся в ситуации «черного ящика»-генетический анализ проще провести статистическими, нежели биологическими мего- дами.
Генетические предсказания на таком сложном уровне должны основываться на нескольких прелположениях: 1) подверженность к заболеванию распределена более или менее нормально, и распределение имеет одну моду; 2) подверженность обусловлена большим числом генов, действующих аддитивно, и каждый из них вносит равный вклад; 3) когда подверженность превышае г определенный порог, индивид заболевает или у него появляются нарушения. Хотя пора~ может быть четко определен„в большинстве случаев существует некогорая пороговая область, внутри которой от дополнительных средовых факторов будет зависеть, заболеет индивид или нет. Если опи- Порог 3 о о х 30 20 10 Эо 20 10 200 3. Формальная генетика человека сывать это в тех терминах, которые были введены выше, то можно сказать, что иаследуемость меньше единицы (рис.
3.58). Очевидно, что эта модель слишком упрощает реальность, но она может быть полезна для понимания природы ряда широко распространенных заболеваний и пороков развития. Экгперииелглы ла лггивошлах. В экспериментальной генетике млекопитающих наследование некоторых признаков, например полидактилии у морской свинки (Райт (9613), объясняли пороговым эффектом. Скрещивались две линии: представители одной имели три пальца на задних конечностях (норма), у животных другой линии было четыре палыаа (морфологический вариант). В поколении Р, обнаружено лишь несколько особей с четырьмя пальцами, тогда как во втором поколении (в потомстве скрещивания Р, к Р,) этот признак имелся примерно у четверти всех особей.
Генетический анализ предположительно указывал на то, что скрешиваемьге линии различаются по набору диаллельных систем с аддитивным эффектом четырех покусов: любое животное могло нести максимум восемь и минимум ноль положительных аллелей. При скрещивании двух гомозиготных линий (8 х О) (рис. 3.59) гетерозиготное поколение Р, должно иметь четыре положительных аллеля. Такой генотип приводит к четырехпалым задним конечностям только в исключительных случаях. В поколении Р, (Е, х Р,) присутствуют все комбинации положительных аллелей, что дает непрерывное распределение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
