Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 80
Текст из файла (страница 80)
Чтобы избежать этой ошибки, следует помнить о результатах неко~орых экспериментов в генетических исследованиях млекопитаюших. 3.6.2.5. Индуцировштыв радиацией доиинантные мутации у мыиаа мутации главных генов, не вьнявленные у человека Экспериментальная работа с млекопитающими.
физиоло1на развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за феиотипической изменчивостью организма. Такие главные гены идентифицируются с помощью подходящих экспериментальных скрещиваний или на основе феногенетического анализа индуцированных мутаций. Мы обсудим один пример, который важен также для оценки риска индуцированных мутаций у человека 1865; 6403. Генетические дефекты, связанные с доминантными мутациями, можно выявить путем сравнения потомков первого поколения От Опытных и контрольных живОтных. Однако для многих признаков трудно провести различие между вновь возникшими мутациями и внутрилинейной изменчивостью. Эта трудность была преодолена для некоторых скелетных аномалий у мыши. В мутационном эксперименте аномалии, наблюдавшиеся в поколении Р„можно разделить на те, которые проявляются крайне редко на протяжении всего эксперимента (класс 1), и на такие, которые встречаются много чаще (класс 2).
Разумная рабочая гипотеза (при исследовании многих сотен особей) заключается в предположении, что большинство очень редких аномалий (класс 1) имеют мутационное происхождение, тогда как большинство частых аномалий (класс 2) обусловлены внутрилинейной изменчивостью. Согласно этой гипотезе, мутагеиные факторы типа ионнзируюшей радиации должны повысить количество первично очень редких (класс 1) аномалий. Это подтверждено в достаточном количестве экспериментов с ионизирующей радиацией и химическими мутагенами. Фенотипически большинство редких (класс !) и более распространенных (класс 2) аномалий представляют собой множественные минорные варианты скелета.
Некоторые из них, например аномалии позвоночника, вредны в разной степени. Относительно 31 аномально~о варианта скелета с помощью экспериментальных скрещиваний было подтверждено, что они вызываются доминантными мутациями. Выделим две характеристики этих доминантных мутаций. !. Некоторые или все аномалии мутационного происхождения имеют низкую пенетрантность. 2. Морфологически можно выявить лишь небольшую долю эзих мутаций, и те, которые можно выявить, не проявляются у большинства носителей гена. Экспериментальные скрещивания показали, что в потомстве особей Р, вероятность вьпцепления аномальных фенотипов оказывается гораздо ниже ожидаемой 0,5.
Сопоставляя эти результаты с данными 3. Формальная генетика человека 267 по доминантнь7) мутациям у человека, можно ззредположйэ; что трудносги выявления таких мутаций у мыши не столь актуальны для человека, тщательное медицинское обследование позволяет идентифицировать большинство этих мутаций. При рассмотрении доминантных генов с неполной пенетрантностью очень важной проблемой остается установление низкой пенетрантности аутосомных мутаций.
Кроме того, часто регистрируемые аномалии обнаруживают поразительную степень изменчивости между особями, несущими мутантные гены, идентичные по происхождению. С другой стороны, фенотипические спектры одной и той же аномалии у носителей разных мутаций сильно перекрываются. Фенотипнческие проявления некоторых мутаций были почти идентичными.
Для сравнения этих результатов с генетическими данными у человека необходимо было бы выявить у него уродства скелета, сходные с таковыми у мыши. Попытки такого рода уже предпринимались, но из-за неразработанности вопросов генетики скелетных аномалий человека большого успеха достичь не удалось.
Недавний «всплеск» новых исследований в этой области [774д, возможно, приведет к пересмотру накопленных данных и некоторых обобщений. Обескураживает, однако, то обстоятельство, что до сих пор не удается найти у мыши скелетные мутации, идентичные мутациям у человека. Описанные эксперименты оставили нерешеннымн некоторые вопросы, в частности вопрос о возможности незначительных хромосомных перестроек. В порядке рабочей гипотезы можно выдвинуть следующее предположение: у человека существует большое количество доминантных мутаций, вызываюших широкий диапазон морфологической изменчивости и, вероятно, оказывающих влияние на здоровье. Однако современные методы феногенетического анализа весьма несовершенны и не дают возможность раскрыть 7енетическую основу этой изменчивости. 3.6.2.6.
Ид«77п7ификацин элементарных клиника-гт7етическик вариантов моногенного наследования с использованием дополнительньт фенотияических критериев Иногда в пределах болыпой гетерогенной группы больных можно выделить отдельные формы патологии с отчетливо менделевским наследованием. Это удается сделать на основе детального клинического изучения, лабораторных исследований и генетического анализа. Данные, полученные при этом, позволяют отделить генетические случаи от негенетических.
Подобные результаты были получены для умственной отсталости [21571, глухоты [6691 и слепоты [6701. С развитием и совершенствованием нозологии в области психоневрологии и с повышением уровня клинических исследований некоторые задержки умственного развития, которые ранее относили к обшей группе клинически недифференцированных форм, теперь можно достаточно четко классифицировать. В качестве примера весьма распространенного признака можно упомянуть Х-сцепленную форму умственной отсталости с маркерной «ломкой» Х- хромосомой [2220д. Успешными в этом смысле были также исследования слепых н глухих детей, живущих при лечебных учреждениях.
Оказалось, что около 50'/ь всех случаев глухоты и слепоты имели генетическую природу. И практически все эти случаи были скорее менделевскими, чем мульгифакториальными. Среди них было найдено много разных клинических форм с простым типом наследования. Поч'ги всегда в рамках мультифакториальнозо заболевания можно идентифицировать редкие менделевские варианты.
Так, Х-сцепленная недостаточность фермента НОРКТ составляе7 1'Ъ всех случаев пода7- ры. Некоторые случаи гипертонической болезни вызываются редкой наследственной феохромоцитомой. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки выступает как часть симптомокомплекса при болезни Золлингера-Эллисона. Рак пищевода иногда возникает при генетически обусловленных кератомах одновременно на ладонях и подошвах (рис. 3.66). 268 3, Фо„мапьиая генетика человека ® ° - Керагома ладоней и подошв ч рак пищевода Я 9 = Только кератома ладоней и подошв Таблица 3.21. Частота косоглазня среди сибсов пробандов с косоглазнем (Я!сагег, 1966) (Кадей Кгадег, !967 (925!) (+-маннфестная форма) Имеется ряд синдромов, прн которых рак оказывается частью более сложной плсйотропной картины (равд.
5.!.6), Иногда в семьях наблюдается домннантное наследование более нлн менее распространенных форм рака. В этом случае раннее начало н множественные поражения помогают отделить этн проявления главного гена от обычных типов рака. В родословной на рис. 3.66 возраст проявления рака приходился на 34, 37, 38, 43, 44, 45, 46, 52 н 63 года. Однако все этн случаи, кроме последнего, очень необычны для рака пищевода, В дерматологии наблюдается множество как изолированных, так н семейных случаев доброкачественных н злокачественных опухолей. Установлено правнло 184), согласно которому единичные опухоли у одного больного имеют негенетическое происхождение, тогда как множественные опухоли имеют тенденцию наследоваться, причем часто обнаруживают аутосомно-доминантный тнп наследования (см, также раздел 5.1.6). Тнп брака Колвчсетво Колкчесгво Косоглазие у ролнтелей лробкнлов снбсов скбсов Серия из 697 больных (4- 7 лет) +х+ 24 33 ! 1 (33,3%) + х — 288 301 95(30,6%) — х — 385 478 98 (20,5%) Серия из 136 школьников (12 лет) +х+ ! 6 3(50,0%) + х — 6! 120 52(43,3%) — х — 69 82 5 (29,3%) Популяцнонная частота косоглазня 3-4% Данные Рихтера о носоглазнн у близнецов (1966) Конкор- Дискор- Всего Лкнтаые Лквгвые Монозиготные близнецы Днзнготные близнецы 12 З.б.2.7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
