Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 84
Текст из файла (страница 84)
Однако тщательные клинические и рентгенологические исследования показали, что у 20'А носителей В27 обнаруживаются незначительные клинические и рентгенографнческие признаки, свидетельствующие о наличии легкой формы анкилозирующего спондилита (483. Сравнение ассоциаций аллелей системы антигенов Н1.А и групп крови АВО с теми или иными заболеваниями выявляет некоторые различия. НЬА-ассоциации, как правило, намного сильнее.
Для большинства ассоциаций с группами крови АВО характерно, что относительные частоты среди больных превышают частоты в контрольных группах не более чем вдвое, тогда как для Н1.А-ассоциаций эт.и частоты обычно намно1 о выше. Однако очень высокая предрасположенносп носителей антнгена НЬАВ27 к анкилозирующсму спондилиту была исключением, для большинства ассоциаций эти частоты значительно ниже.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельству- ют о том, что вклад Н1.А-антигонов в мультифакториальные системы, вызывающие указанные выше заболевания, значительнее, чем вклад антигенов АВО при тех заболеваниях, с которыми они обнаруживают ассоциацию. Следовательно, попытки вскрыть механизм НЬА-ассоциаций имеют больше шансов на успех.
Сутиествуют ли па самом деле НЬА-сиепленные гены иммунного ответа у человека? И каков способ их действия? Важная роль, которая принадлежит НЬА-антигенам в иммунном ответе (разд. 3.5.5, (б233), предполагает наличие генетической изменчивости иммунного ответа, зависящей от различных НЬА-типов. Что касается истинной природы этой зависимости, то для ее объяснения можно предложить по крайней мере пять механизмов. 1. НЬА-антигены на поверхности клетки могут действовать как рецептор для вируса или дру1ого патогенного агента.
Эту возможность следует проверить, особенно если ассоциация столь же сильная, как при анкнлознрующем спондилнте. 2. Вторая возможность — перекрестные реакции НЬА-антигенов с вирусными или бактериальными антигонами, что приводит либо к более слабому иммунному ответу вследствие иммунологической толерантности, либо к более сильному ответу на чужеродный антиген.
Эти механизмы обсуждались для ассоциаций между группами крови и инфекционными заболеваниями и будут описаны позже в контексте естественного отбора (разд. б.2.1). 3. Ассоциация может возникать вследствие неравновесия по сцеплению с антигеном НЬА из этого же или других НЬА-локусов.
Было показано, например, что ассоциации с аутоиммунными заболеваниями могут быть связаны главным образом (или исключительно) с покусом НЬА-1УДЖ. Однако вплели этого локуса обнаруживают неравновесие по сцеплению с аллелями локуса В. Это может вызвать более слабую ассоциацию с антигенами локуса В. Например, была найдена ассоциация между юношеской формой сахарного диабета (аутоиммунная форма) н НЬА-В8. Однако, когда дополнительно проанализировали локус Р, 3. Формальная генетика человека 209 Таблица 3.24.
Ассопиапия межлу 1П.А и некоторыми болезнями (ср. с Вгеудяагг( ег и(„1983 [ВВВЗ) Частота (%) Н1.А Относитель- ный ряск Признак Больные Контроль Болезнь Ходжкина Илиопатический гемохроматоз А! АЗ В14 В5 Вж47 027 В27 В27 Вж35 Схяб Р(РКЗ Р!РКЗ Р(РК7 32,0 28,2 3,8 10,1 0,6 9,4 9,4 9,4 !4,6 ЗЗ,! 26,3 26,3 1,4 8,2 4,7 6,3 15,4 87,4 37,0 10,4 13,7 13,3 15,4 10,8 Болезнь Бехпета Врожлеиная гиперплазия надпочечников Анкнлозируюший спондилит Болезнь Рейтера Острый передний увеит Подострый тиреонднт Псориаз Герпстиформный дерматит Детская сиру Синдром Сикка Идиопагическая болезнь Алдисона Болезнь Грейвса Инсулин-зависимый диабет Миастения гравие Системная красная волчанка (Я.Е) Идиопатическая мембранная нефропатия Множественный скяероз Воспаление зрительного нерва Синдром Гудпастера Ревматоидный артрит Пузырчагка (у евреев) 18А-нефропатия Гидралазин-индупированный ВББ Тиреоидит Хашимото Пернипиозная анемия Юношеский ревмагоидный артрит преимущественное поражеаие мелких суставов все случаи РУРК5 50 16,2 5,2 Р!РКтгВ 23 7,5 3,6 аллель РЗ обнаружил намного более сильную ассоциацию с диабетом того же типа и, кроме того, РЗ ассоциировался с аллелем В8 вследствие неравновесия по сцеплению.
Следовательно, ассоциация диабета с аллелем В8, очевидно, была вызвана ассоциацией диабета с аллелем РЗ и неравновесием по сцеплению. 4. Ассоциация вследствие неравновесия по сцеплению может иметь место также и в том случае, если редкая мутация повреждает ген, тесно сцепленный с локусами МНС, но функционально с этой системой несвязанный. 5. Пятая и наиболее вероятная возможность — это гипотеза о том, что гены иммунного ответа (1г) тесно сцеплены с генами комплекса НЬА, причем между ними существует сильное неравновесие по сцеплению. Сильным аргументом в пользу этой Р(РКЗ Р(РК3 Р(РК 3 Р,'РКЗ Р(РК4 Р/РК2 РгРКЗ ВВ Р(РКЗ РДЗКЗ Р(РК2 Р(РК2 РДЗК2 Р(РК4 Р/Е>К4 РДЗК4 Р(РК4 Р(РК5 Р(РК5 40 76 16 41 9 90 79 52 70 87 85 79 также возрастает 78 69 56 56 75 !О 50 47 70 75 59 46 88 50 87 49 73 19 25 26,3 26,3 26,3 28,2 32,2 30,5 28,2 24,6 28,2 20,0 25,8 25,8 32,0 19,4 32,! 19,5 32,7 6.9 5,8 9,7 6,3 3,7 3,3 6,4 0,2 2,5 2,7 5,8 12,0 4,1 2,4 15,9 4,2 14,4 4,0 5,6 3,2 5,4 270 3.
Формальная генетика человека концепции могут служить обсуждавшиеся выше аналогичные результаты у мыши. Эта гипотеза вовсе не исключает идею о том, что Н1.А (нли 1г) антигены на поверхности клетки могут действовать как рецепторы для патогенных агентов.
Эту концепцию можно проверить непосредственно с помощью семейных исследований двух типов. Обнаружение одновременно заболевания и одинаковых Н1.А-антигенов у пораженных членов одной семьи совместимо с гипотезой о вирусных рецепторах и с гипотезой о кросс-реакциях с микробными антигенами, а также с гипотезой тесно сцепленных генов иммунного ответа. Комбинация 1г-аллелей в глринс-положении с Н1.А- аллелями, которые обычно ассоциируют с ними вследствие неравновесия по сцеплению, означала бы наличие семей, в которых ни один из заболевших не обнаружил бы гаплотипов с антигеном, обычно ассоциирующим с болезнью.
Такие семьи и в самом деле наблюдались. Однако при неравновесии по сцеплению в большинстве семей с пораженными маркерный ген системы Н1 А и ген болезни будут находиться в лис-положении, а в меньшей части семей — в глралс-положении. Следовательно, для семей, несущих этот ген в транс-положении, предсказание на основе гипотезы 1г-локуса противоречило бы предсказаниям на основе других гипотез. Если ассоциация 1г-антигенов с болезнью является следствием тесного сцепления с 1г-генами, то возможно также, что в одной популяции последние сцеплены предпочтительно с одним из аллелей Н1.А-системы, а в других популяциях — с иными аллелями этой системы. Следовательно, исследования Н1.А-ассоциаций с заболеваниями, особенно если они проводятся в разных расовых популяциях, могут привести к противоположным результатам. Ассоциация определенной болезни аллелями системы НЬА, может пролить свет на патогенез этой болезни.
Например, при множественном склерозе иммунологические исследования причин Н1.А-ассоциаций обнаружили специфически сниженный клеточный иммунитет к кори и другим парамиксовирусам [662, 6891. Множественный склероз ассоциирует с Н1.А-В7. Этот же антиген обнаруживает ассоциацию с лепроматозной проказой (тип проказной инфекции с особенно слабьгм ответом Т- лимфоцитов и, следовательно, слабым клеточным иммунитетом [6683). Полученные результаты привели к заключению, что носители антигена В7 могли быть «слабыми ответчиками», т.е, их Т-лимфоцитам требуется больше времени, чтобы ответить клеточной пролиферацией на определенные антигенные стимулы.
Это может помочь раскрытию механизмов НЬА-ассоциаций с заболеваниями. Предварительный вывод таков: множественный склероз может вызываться медленной вирусной инфекцией, первично поражающей лиц, предрасположенных к ней вследствие (сцепленного с НЬА) аномального иммунного ответа.
Тот факт, что юношеская форма диабета обнаруживает ассоциапию с Н1.А-антигенами, а взрослая- нет, подтверждает точку зрения относительно разной этиологии этих форм диабета, а также то, что юношеский диабет может иметь аутоиммунную или вирусную этнологию. Об этом же свидетельствует намного меньшая конкордантность идентичных близнецов в случае юношеского диабета по сравнению с близнецовыми данными при взрослой форме диабета [906) (разд. 3.8.14). Результаты совсем недавних исследований позволяют говорить о двух типах юношеского сахарного диабета: один тип ассоциирует с НЬА-ОЗ (или В8) и развивается, по-видимому, по аутоиммунному механизму, а другой ассоциирует с О4, причем больные этой формой часто отвечают на введение экзогенного инсулина выработкой антител.
Следовательно, анализ Н1.А-ассоциаций может способствовать важным уточнениям нозологической классификации в пределах группгя сходных заболеваний и, кроме того, может помочь в выявлении генетической гетерогенности в этой группе. Некоторые т ипотезы, касающиеся функциональной значимости всего МНС района в хромосоме 6, обсуждались в разд. 3.5.5. Этот хромосомный район содержит крупный кластер тесно сцепленных генов -все с 3.
Формальная генетика человека 271 близкородственными функциями, Изучение ассоциаций этих генов с заболеваниями поможет пролить свет не только на этнологию определенных болезней, но и на механизмы ряда важных функций в норме. Сцепление и ассоциация.
Необходимо тщательно разграничивать сцепление и ассоциации. Сцепление относится к двум генам, расположенным в одной хромосоме на определенном (и определяемом) расстоянии друг от друга. Термин «ассоциация» часто используется в том случае, когда при конкретном заболевании (или при наличии какого-то признака) наблюдается более высокая частота определенного гена-маркера. Ассоциация не подразумевает, что ген болезни и маркерный ген расположены в одной хромосоме. При обсуждении частот НЬА-аллелей при разных заболеваниях могут возникнуть недоразумения, касаюшиеся этих понятий 18093. Мы уже упоминали, что комплекс локализован в хромосоме 6.
Тесно сцеплен с этим комплексом ген недостаточности 21-гидроксилазы 16333, который в гомозиготном состоянии приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (20910). Аналогично с НЬА-локусамн сценлен ген одной из форм спиноцеребелярной атаксии (16440) 1725), Имеющиеся данные по гемохроматозу 1болезнь накопления железа 114160), которая наследуется предпочтительно как аутосомно-рецессивный признак, причем иногда с проявлением у гетерознгот3 можно интерпретировать так, что ген этой болезни также сцеплен с НЬА-комплексом г872а, 872б, 7453.
Все перечисленные болезни являются моногенными, соответствующие гены расположены на определенном, вполне измеримом расстоянии от НЬА-комплекса в хромосоме 6. Однако нет оснований считать, что эти заболевания и НЬА-комплекс физиологически как-то связаны. С другой стороны, болезни, с которыми ассоциируют вплели Н1.А-комплекса, не являются моногенными признаками, а имеют обычно мультифакториальную природу. Для ряда таких заболеваний 1хронический гепатит, миастения гравие, ревматоидный артрит, болезнь Аддисона, тиреотоксикоз, юношеская форма сахарного диабета, дет- окая спру и множественный склероз) установленные ассоциации касались О/)3К-антигенов Н1.А-системы 16233.
Обшей характерной чертой при этих заболеваниях является наличие аутоантител, в связи с чем они были классифицированы как аутоиммунные заболевания илн по крайней мере как иммуноассоцнированные болезни. Семейные исследования показали значимое накопление случаев заболевания среди родственников пробандов, хотя четкое менделевское наследование отсутствовало. Однако относительный риск для носителей ОК-антигонов проявить то или иное заболевание в целом невысокий и примерно в 2 — 8 раз превышает частоту в контрольной популяции (кроме детской формы- епру, на= блюдавшейся среди этих носителей в 65 раз чаще, чем в контрольной популяции 15823).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
